Un estudio de repotrectinib en combinación con quimioterapia en niños y adultos jóvenes con cáncer de tumor sólido

Criterios de inclusión (TODOS los pacientes):

• Terapia previa: los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes no deben haber recibido las terapias que se indican a continuación durante el período de tiempo especificado antes del primer día de administración de la terapia del protocolo en este estudio:

  • Quimioterapia mielosupresora: la última dosis se administró al menos 21 días antes de la fecha de inicio del tratamiento del protocolo.
  • Biológico (agente antineoplásico, incluidos los retinoides): última dosis administrada al menos 7 días antes de la fecha de inicio de la terapia del protocolo.
  • Anticuerpos monoclonales: la última dosis de cualquier anticuerpo monoclonal debe haber recibido al menos 7 días o 3 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la fecha de inicio de la terapia del protocolo.
  • Otra inmunoterapia (p. ej., vacuna contra el tumor): el paciente es elegible después de 42 días de haberla completado. Los esteroides están excluidos de la inclusión en la inmunoterapia.
  • Radioterapia: los pacientes no deben haber recibido radiación durante un mínimo de dos semanas antes de la primera dosis del medicamento para puerto pequeño. Si la radiación de médula ósea es extensa, deben haber transcurrido al menos 42 días.
  • La radioterapia paliativa en el estudio está permitida para el tratamiento de lesiones óseas dolorosas, siempre que se conozcan las lesiones en el momento del ingreso al estudio y el investigador indique claramente que la necesidad de radioterapia paliativa no es indicativa de progresión de la enfermedad. En vista de la falta actual de datos sobre la interacción de repotrectinib con la radioterapia, el tratamiento con repotrectinib debe interrumpirse durante la radioterapia paliativa, detenerse 1 día antes de la radioterapia paliativa y reanudar el tratamiento 1 día después de completar la radioterapia paliativa y recuperarse de cualquier toxicidad aguda por radiación al inicio. .
  • Trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT): los pacientes son elegibles 12 semanas después de la fecha de la infusión de células madre hematopoyéticas autólogas después de la terapia mieloablativa (programada desde el primer día de esta terapia de protocolo). Los pacientes que han recibido una infusión de células madre hematopoyéticas autólogas para apoyar la terapia no mieloablativa (como ^131 I-MIBG) son elegibles en cualquier momento siempre que cumplan con los demás criterios de elegibilidad.
  • Terapia con ^131 I-MIBG: debe haber transcurrido un mínimo de 6 semanas después de la terapia con ^131 I-MIBG antes de comenzar la terapia del protocolo.
  • Factores de crecimiento: los pacientes son elegibles 14 días después de la última dosis del factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., peg-GCSF) o 7 días después del factor de crecimiento de acción corta.
  • Cualquier agente en investigación o terapia contra el cáncer que no sea quimioterapia y no se indique lo contrario: No dentro de las 2 semanas anteriores al inicio planificado de TPX-0005 (Repotrectinib) o 5 semividas, lo que sea más corto. La recuperación completa de las toxicidades clínicamente significativas de esa terapia debe ser evidente.
  • Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) de ALK/ROS/NTRK NO excluye al paciente del estudio (los pacientes son elegibles para el estudio al menos 7 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, después de la última dosis)

• Estado de la enfermedad

  • Los pacientes deben tener enfermedad recidivante o refractaria a pesar de la terapia estándar.
  • Fase 1: los pacientes deben tener una enfermedad evaluable o medible
  • Fase 2: Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible (según los Apéndices 1-3) al momento de la inscripción
  • Excepción: los pacientes con neuroblastoma solo pueden tener una enfermedad evaluable (p. ej., solo una enfermedad ósea, evaluable mediante MIBG o FDG PET/CT)

• Requisito de biopsia

  °El tejido archivado debe estar disponible para el análisis, pero no se requiere una biopsia fresca (excepción: los pacientes con DIPG no requieren tejido archivado). Si no hay tejido de archivo disponible, el PI del estudio puede permitir una exención (solo fase 1).

• Pacientes con tumores primarios del SNC:

  • Los pacientes con tumor primario del SNC o metástasis del SNC deben estar neurológicamente estables con una dosis estable o decreciente de esteroides durante al menos 14 días antes de la inscripción.
  • El requisito de verificación histológica y de tejido archivado no se aplica a los pacientes con glioma pontino intrínseco difuso (DIPG)
• Puntuación de rendimiento: los pacientes deben tener una puntuación de Lansky (< 16 años) o Karnofsky (≥ 16 años) de al menos 50. Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis o dolor tumoral, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño.

• Sin afectación de la médula ósea

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mm^3 (1 x 10^9/L)
  • Recuento de plaquetas ≥100 000/mm^3 (100 x 10^9/L); transfusiones permitidas
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL, se permiten transfusiones

• Compromiso conocido de la médula ósea (aplicable solo para la fase 2)

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥750/mm 3 (1,5 x 109/L)
  • Recuento de plaquetas ≥50 000/mm^3 (100 x 10^9/L), transfusiones permitidas
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL, se permiten transfusiones
• Creatinina sérica o aclaramiento de creatinina*Creatinina dentro de los límites normales para la edad/sexo (consulte la tabla a continuación) o aclaramiento de creatinina o TFG nuclear ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
• Bilirrubina sérica total <2,5 x ULN para edad/género
• transaminasas hepáticas (AST/ALT) <2,5 x LSN para edad/género; < 5 x ULN para edad/sexo si hay metástasis hepática
• Calcio, magnesio y potasio séricos Normal para la edad/sexo o ≤ CTCAE Grado 1 con o sin suplementación.
• Ecocardiograma de función cardíaca con fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo >25% y QTc </= 470ms en el electrocardiograma de detección
• AST/ALT = aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa, ULN = límite superior de la normalidad
• Función renal adecuada utilizando la fórmula de Schwartz para estimar el FG Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por el CDC.
• Mujeres en edad fértil: deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante la selección y no estar amamantando ni tener la intención de quedar embarazadas durante la participación en el estudio. Las mujeres en edad fértil deben aceptar evitar el embarazo durante el estudio y aceptar el uso de 2 métodos anticonceptivos efectivos (método anticonceptivo hormonal y de barrera) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y en el siguiente 1 mes después interrupción del tratamiento del estudio. Los hombres con pareja(s) en edad fértil deben tomar las precauciones adecuadas para evitar engendrar un hijo desde la selección hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio y usar métodos anticonceptivos de barrera o abstinencia apropiados.
• Capacidad para cumplir con las visitas ambulatorias, las pruebas de laboratorio y los procedimientos del estudio durante la participación en el estudio
• El paciente, padre o tutor debe firmar y fechar voluntariamente un consentimiento informado aprobado (además del asentimiento pediátrico, si es necesario) por un Comité de Ética Independiente (IEC)/Junta de Revisión Institucional (IRB), antes del inicio de cualquier evaluación o estudio procedimientos específicos.

• Edad:

  • Fase 1 (Parte A): ≤ 30 años (edad en C1D1)
  • Fase 1 (Parte B): < 12 años (edad en C1D1)
  • Fase 2: ≤ 30 años (edad en C1D1)

• Enfermedad:

  • Fase 1: pacientes pediátricos con tumores sólidos en recaída/refractarios (incluidos los tumores primarios del SNC). Los pacientes con fusiones ALK, ROS1 o NTRK1/2/3 pueden inscribirse en esta cohorte si progresaron en la terapia dirigida previa o no son elegibles para un estudio de mayor prioridad de inhibición de agente único (p. ej., monoterapia con repotrectinib IRB#20-077) . Los pacientes con tumores que no se caracterizan por ninguna aberración ALK/ROS/NTRK también pueden inscribirse en esta cohorte.
  • Fase 2
• Cohorte 1: pacientes con neuroblastoma recidivante/resistente al tratamiento con SNV activador de ALK documentado (incluidos F1174, F1245, R1275 y otros SNV considerados activadores por el investigador principal).
• Cohorte 2: Pacientes con tumor desmoplásico de células redondas pequeñas definido molecularmente (DSRCT)
• Cohorte 3: Cohorte exploratoria de pacientes con tumores sólidos en recaída o refractarios (sin requisito de aberraciones ALK, ROS1, NTRK1-3). Los pacientes con fusiones ALK, ROS1 o NTRK1/2/3 pueden inscribirse en esta cohorte si progresaron en la terapia dirigida previa o no son elegibles para un estudio de mayor prioridad de inhibición de un solo agente (por ejemplo, monoterapia con repotrectinib IRB# 20-077) .
• Los pacientes tratados en la Fase 1 en RP2D serán evaluables en la cohorte de la Fase 2 si cumplen con todos los demás criterios de inclusión para la cohorte especificada. Los pacientes que reciben cápsulas orales O suspensión oral pueden incluirse en la cohorte de Fase 2. La inscripción de pacientes de al menos 12 años puede comenzar el tratamiento en la Fase 2 una vez que la terapia combinada TPX-0005 (Repotrectinib) RP2D se define en la Fase 1A (incluso si la Fase 1B aún no se ha completado)

• Análisis de tejidos

  • Fase 1: todos los pacientes deben tener tejido archivado disponible para el análisis (excepción: pacientes DIPG), pero no se requiere la verificación del estado ALK/ROS/NTRK antes de la inscripción. Si no hay tejido de archivo disponible, el PI del estudio puede permitir una exención (solo fase 1).
  • Fase 2: antes de la inscripción, se debe evaluar el estado de ALK/ROS/NTRK de todos los pacientes en el laboratorio CLIA o equivalente mediante cualquier método de prueba de diagnóstico basado en ácidos nucleicos (por ejemplo, secuenciación de próxima generación [NGS], secuenciación de Sanger, transcriptasa inversa-polimerasa reacción en cadena). Excepción: los pacientes con DSRCT molecularmente definido no requieren que se confirme el estado de ALK/ROS/NTRK antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

• Fase 1: pacientes con enfermedad conocida de la médula ósea
• Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico
• Pacientes con neuroblastoma que solo tienen enfermedad de la médula ósea evaluable solo mediante aspiración de médula ósea
• Cirugía mayor dentro de los 14 días (2 semanas) antes de C1D1. La colocación de un acceso venoso central (Broviac, MediPort) no cumple los criterios para una cirugía mayor.
• Embarazo o lactancia
• Infecciones activas conocidas que requieren tratamiento continuo (bacterianas, fúngicas, virales, incluida la positividad del virus de la inmunodeficiencia humana).
• Enfermedad gastrointestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino corto) u otros síndromes de malabsorción que afectarían la absorción del fármaco.
• Neuropatía periférica CTCAE grado ≥ 3.
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto fuera inapropiado para entrar en este estudio, o podría comprometer los objetivos del protocolo en opinión del Investigador y/o Turning Point Therapeutics.
• Uso actual o necesidad anticipada de medicamentos que se sabe que son potentes inhibidores o inductores de CYP3A4
• Progresión de la enfermedad durante el tratamiento con irinotecán/temozolomida.
• Síndrome de Gilbert o Crigler-Najjar
• QTc prolongado: 450 m/s para pacientes masculinos y 470 ms para pacientes femeninas.