Eine Studie zu Repotrectinib in Kombination mit Chemotherapie bei Kindern und jungen Erwachsenen mit solidem Tumorkrebs

Einschlusskriterien (ALLE Patienten):

• Vorherige Therapie: Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme in die Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben. Die Patienten dürfen die unten angegebenen Therapien für den angegebenen Zeitraum vor dem ersten Tag der Verabreichung der Protokolltherapie in dieser Studie nicht erhalten haben:

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Die letzte Dosis wurde mindestens 21 Tage vor Beginn der Protokolltherapie verabreicht.
  • Biologikum (antineoplastisches Mittel einschließlich Retinoide): Letzte Dosis mindestens 7 Tage vor Beginn der Protokolltherapie verabreicht.
  • Monoklonale Antikörper: Die letzte Dosis eines beliebigen monoklonalen Antikörpers muss mindestens 7 Tage oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben.
  • Andere Immuntherapie (z. B. Tumorimpfstoff): Der Patient ist nach 42 Tagen nach Abschluss förderfähig. Steroide sind von der Aufnahme in die Immuntherapie ausgeschlossen.
  • Strahlentherapie: Die Patienten dürfen mindestens zwei Wochen vor der ersten Dosis des Medikaments für den kleinen Port keine Bestrahlung erhalten haben. Bei ausgedehnter Knochenmarkbestrahlung müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.
  • Palliative Strahlentherapie in der Studie ist für die Behandlung von schmerzhaften Knochenläsionen zulässig, vorausgesetzt, die Läsionen waren zum Zeitpunkt des Studieneintritts bekannt und der Prüfarzt weist eindeutig darauf hin, dass die Notwendigkeit einer palliativen Strahlentherapie kein Hinweis auf eine Krankheitsprogression ist. Angesichts des derzeitigen Mangels an Daten zur Wechselwirkung von Repotrectinib mit Strahlentherapie sollte die Behandlung mit Repotrectinib während der palliativen Strahlentherapie unterbrochen, 1 Tag vor der palliativen Strahlentherapie abgebrochen und die Behandlung 1 Tag nach Abschluss der palliativen Strahlentherapie und Erholung von akuten Strahlentoxizitäten bis zum Ausgangswert wieder aufgenommen werden .
  • Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT): Patienten sind 12 Wochen nach dem Datum der Infusion autologer hämatopoetischer Stammzellen nach myeloablativer Therapie (zeitlich ab dem ersten Tag dieser Protokolltherapie) förderfähig. Patienten, die eine Infusion autologer hämatopoetischer Stammzellen zur Unterstützung einer nicht-myeloablativen Therapie erhalten haben (z. B. ^ 131 I-MIBG), sind jederzeit förderfähig, solange sie die anderen Förderkriterien erfüllen.
  • ^131 I-MIBG-Therapie: Nach der ^131 I-MIBG-Therapie müssen vor Beginn der Protokolltherapie mindestens 6 Wochen vergangen sein.
  • Wachstumsfaktoren: Patienten sind 14 Tage nach der letzten Dosis des langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. peg-GCSF) oder 7 Tage nach dem kurzwirksamen Wachstumsfaktor berechtigt.
  • Alle Prüfsubstanzen oder Antikrebstherapien außer Chemotherapie und nicht anders angegeben: Nicht innerhalb von 2 Wochen vor dem geplanten Start von TPX-0005 (Repotrectinib) oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Eine vollständige Wiederherstellung der klinisch signifikanten Toxizitäten von dieser Therapie muss offensichtlich sein.
  • Jede vorherige Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) von ALK/ROS/NTRK schließt den Patienten NICHT aus der Studie aus (Patienten sind mindestens 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, nach der letzten Dosis für die Studie geeignet)

• Krankheitsstatus

  • Die Patienten müssen trotz Standardtherapie einen Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung haben.
  • Phase 1: Die Patienten müssen eine auswertbare oder messbare Erkrankung haben
  • Phase 2: Alle Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme eine messbare Erkrankung (gemäß Anhang 1-3) aufweisen
  • Ausnahme: Neuroblastompatienten dürfen nur eine auswertbare Krankheit haben (z. B.: nur Knochenerkrankung, auswertbar durch MIBG oder FDG PET/CT)

• Biopsie-Anforderung

  °Archiviertes Gewebe muss für die Analyse verfügbar sein, es ist jedoch keine frische Biopsie erforderlich (Ausnahme: Patienten mit DIPG benötigen kein archiviertes Gewebe). Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, kann die Studie PI einen Verzicht erlauben (nur Phase 1).

• Patienten mit primären ZNS-Tumoren:

  • Patienten mit primärem ZNS-Tumor oder ZNS-Metastasen müssen vor der Einschreibung für mindestens 14 Tage auf einer stabilen oder abnehmenden Steroiddosis neurologisch stabil sein
  • Bei Patienten mit diffusem intrinsischem Pontin-Gliom (DIPG) entfällt die Anforderung an archiviertes Gewebe und eine histologische Überprüfung.
• Leistungspunktzahl: Die Patienten müssen einen Lansky- (< 16 Jahre) oder Karnofsky-Wert (≥ 16 Jahre) von mindestens 50 haben. Patienten, die aufgrund von Lähmungen oder Tumorschmerzen nicht gehfähig sind, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig.

• Keine Beteiligung des Knochenmarks

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1000/mm^3 (1 x 10^9/L)
  • Thrombozytenzahl ≥100.000/mm^3 (100 x 10^9/l); Transfusionen erlaubt
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl, Transfusionen sind erlaubt

• Bekannte Beteiligung des Knochenmarks (gilt nur für Phase 2)

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥750/mm3 (1,5 x 109/l)
  • Blutplättchenzahl ≥50.000/mm^3 (100 x 10^9/l), Transfusionen erlaubt
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl, Transfusionen sind erlaubt
• Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance*Kreatinin innerhalb normaler Grenzen für Alter/Geschlecht (siehe Tabelle unten) oder Kreatinin-Clearance oder nukleäre GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
• Gesamtserumbilirubin < 2,5 x ULN für Alter/Geschlecht
• Lebertransaminasen (AST/ALT) <2,5 x ULN für Alter/Geschlecht; < 5 x ULN für Alter/Geschlecht, wenn Lebermetastasen vorliegen
• Serumkalzium, -magnesium und -kalium Normal für Alter/Geschlecht oder ≤ CTCAE-Grad 1 mit oder ohne Supplementierung.
• Herzfunktions-Echokardiogramm mit linksventrikulärer Verkürzungsfraktion > 25 % und QTc </= 470 ms im Screening-Elektrokardiogramm
• AST/ALT = Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase, ULN = Obergrenze des Normalbereichs
• Angemessene Nierenfunktion unter Verwendung der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) unter Verwendung der von der CDC veröffentlichten Kinderlängen- und Staturdaten.
• Frauen im gebärfähigen Alter: Muss während des Screenings einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und weder stillen noch beabsichtigen, während der Studienteilnahme schwanger zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine Schwangerschaft während der Studie zu vermeiden und der Anwendung von 2 wirksamen Verhütungsmethoden (Hormon- und Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und in den folgenden 1 Monat danach zustimmen Abbruch der Studienbehandlung. Männer mit Partner(n) im gebärfähigen Alter müssen geeignete Vorkehrungen treffen, um die Zeugung eines Kindes aus dem Screening bis 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung zu vermeiden und eine geeignete Barriere-Kontrazeption oder Abstinenz anzuwenden.
• Fähigkeit, ambulante Besuche, Labortests und Studienverfahren während der Studienteilnahme einzuhalten
• Der Patient, Elternteil oder Erziehungsberechtigte muss vor Beginn eines Screenings oder einer Studie freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, die (zusätzlich zur pädiatrischen Zustimmung, falls erforderlich) von einer unabhängigen Ethikkommission (IEC)/einem Institutional Review Board (IRB) genehmigt wurde spezifische Verfahren.

• Alter:

  • Phase 1 (Teil A): ≤ 30 Jahre (Alter bei C1D1)
  • Phase 1 (Teil B): < 12 Jahre (Alter bei C1D1)
  • Phase 2: ≤ 30 Jahre (Alter bei C1D1)

• Krankheit:

  • Phase 1: Pädiatrische Patienten mit rezidivierenden/refraktären soliden Tumoren (einschließlich primärer ZNS-Tumoren). Patienten mit ALK-, ROS1- oder NTRK1/2/3-Fusionen dürfen in diese Kohorte aufgenommen werden, wenn sie unter einer vorherigen zielgerichteten Therapie Fortschritte gemacht haben oder für eine Studie mit höherer Priorität zur Hemmung durch einen einzelnen Wirkstoff nicht in Frage kommen (z. B. Repotrectinib-Monotherapie IRB#20-077). . Patienten mit Tumoren, die nicht durch eine ALK/ROS/NTRK-Aberration gekennzeichnet sind, dürfen ebenfalls in diese Kohorte aufgenommen werden.
  • Phase 2
• Kohorte 1: Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Neuroblastom mit dokumentiertem ALK-aktivierendem SNV (einschließlich F1174, F1245, R1275 und anderen SNVs, die vom primären Prüfarzt als aktivierend erachtet wurden).
• Kohorte 2: Patienten mit molekular definiertem desmoplastischen kleinrundzelligen Tumor (DSRCT)
• Kohorte 3: Explorative Kohorte von Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren (keine Anforderungen an ALK-, ROS1-, NTRK1-3-Aberrationen). Patienten mit ALK-, ROS1- oder NTRK1/2/3-Fusionen dürfen in diese Kohorte aufgenommen werden, wenn sie unter einer vorherigen zielgerichteten Therapie Fortschritte gemacht haben oder für eine Studie mit höherer Priorität zur Hemmung durch einen einzelnen Wirkstoff nicht in Frage kommen (z. B. Repotrectinib-Monotherapie IRB# 20-077). .
• Patienten, die in Phase 1 bei RP2D behandelt werden, sind in der Phase-2-Kohorte auswertbar, wenn sie alle anderen Einschlusskriterien für die angegebene Kohorte erfüllen. Patienten, die eine orale Kapsel ODER eine orale Suspension erhalten, können in die Phase-2-Kohorte aufgenommen werden. Patienten, die mindestens 12 Jahre alt sind, können mit der Behandlung in Phase 2 beginnen, sobald die TPX-0005 (Repotrectinib)-Kombinationstherapie RP2D in Phase 1A definiert ist (auch wenn Phase 1B noch nicht abgeschlossen ist).

• Gewebeanalyse

  • Phase 1: Alle Patienten müssen archiviertes Gewebe zur Analyse zur Verfügung haben (Ausnahme: DIPG-Patienten), aber eine Überprüfung des ALK/ROS/NTRK-Status ist vor der Aufnahme nicht erforderlich. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, kann die Studie PI einen Verzicht erlauben (nur Phase 1).
  • Phase 2: Vor der Aufnahme müssen alle Patienten einen ALK/ROS/NTRK-Status haben, der im CLIA-Labor oder einem gleichwertigen Labor durch ein nukleinsäurebasiertes diagnostisches Testverfahren (z. B. Next-Generation-Sequenzierung [NGS], Sanger-Sequenzierung, reverse Transkriptionspolymerase) bewertet wurde Kettenreaktion). Ausnahme: Patienten mit molekular definierter DSRCT benötigen keinen vor der Aufnahme bestätigten ALK/ROS/NTRK-Status.

Ausschlusskriterien:

• Phase 1 – Patienten mit bekannter Knochenmarkerkrankung
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie
• Neuroblastom-Patienten mit nur einer Knochenmarkerkrankung, die nur durch Knochenmarkaspiration auswertbar ist
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen (2 Wochen) vor C1D1. Die Platzierung eines zentralvenösen Zugangs (Broviac, MediPort) erfüllt nicht die Kriterien für einen größeren chirurgischen Eingriff.
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Bekannte aktive Infektionen, die eine fortlaufende Behandlung erfordern (Bakterien-, Pilz-, Virus-, einschließlich Human-Immunschwäche-Virus-Positivität).
• Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Kurzdarmsyndrom) oder andere Malabsorptionssyndrome, die sich auf die Arzneimittelabsorption auswirken würden.
• Periphere Neuropathie CTCAE-Grad ≥ 3.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden ungeeignet machen würden für die Aufnahme in diese Studie oder könnte nach Meinung des Prüfarztes und/oder von Turning Point Therapeutics die Protokollziele beeinträchtigen.
• Aktuelle Anwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Arzneimitteln, die als starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren bekannt sind
• Fortschreiten der Krankheit während der Behandlung mit Irinotecan/Temozolomid.
• Gilbert-Syndrom oder Crigler-Najjar
• Verlängertes QTc: 450 m/s für männliche Patienten und 470 ms für weibliche Patienten.