Studie repotrektinibu v kombinaci s chemoterapií u dětí a mladých dospělých se solidním nádorem

Kritéria pro zařazení (VŠICHNI pacienti):

• Předchozí terapie: Pacienti se před zařazením do studie musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie. Pacienti nesměli dostávat níže uvedené terapie po specifikované časové období před prvním dnem podávání protokolární terapie v této studii:

  • Myelosupresivní chemoterapie: Poslední dávka byla podána nejméně 21 dní před datem zahájení protokolární terapie.
  • Biologická (antineoplastická látka včetně retinoidů): Poslední dávka podaná nejméně 7 dní před datem zahájení protokolární terapie.
  • Monoklonální protilátky: Poslední dávka jakýchkoliv monoklonálních protilátek musí trvat alespoň 7 dní nebo 3 poločasy, podle toho, co je delší, před datem zahájení protokolární terapie.
  • Jiná imunoterapie (např. vakcína proti nádorům): Pacient je způsobilý po 42 dnech od dokončení. Steroidy jsou vyloučeny ze zařazení do imunoterapie.
  • Radiační terapie: Pacienti nesmí být ozařováni minimálně dva týdny před první dávkou léku pro malý port. Při rozsáhlém ozáření kostní dřeně musí uplynout alespoň 42 dní.
  • Paliativní radioterapie ve studii je povolena pro léčbu bolestivých kostních lézí za předpokladu, že léze byly známy v době vstupu do studie a zkoušející jasně uvádí, že potřeba paliativní radioterapie neindikuje progresi onemocnění. Vzhledem k současnému nedostatku údajů o interakci repotrektinibu s radioterapií by měla být léčba repotrektinibem během paliativní radioterapie přerušena, ukončení 1 den před paliativní radioterapií a obnovení léčby 1 den po dokončení paliativní radioterapie a zotavení z jakékoli akutní radiační toxicity na výchozí hodnotu .
  • Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT): Pacienti jsou způsobilí 12 týdnů po datu autologní infuze hematopoetických kmenových buněk po myeloablativní terapii (načasováno od prvního dne této protokolární terapie). Pacienti, kteří dostali autologní infuzi hematopoetických kmenových buněk na podporu nemyeloablativní terapie (jako je ^131 I-MIBG), jsou způsobilí kdykoli, pokud splňují ostatní kritéria způsobilosti.
  • Léčba ^131 I-MIBG: Po terapii ^131 I-MIBG musí před zahájením protokolární terapie uplynout minimálně 6 týdnů.
  • Růstové faktory: Pacienti jsou způsobilí 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. peg-GCSF) nebo 7 dní po krátkodobě působícím růstovém faktoru.
  • Jakákoli hodnocená látka nebo protinádorová léčba jiná než chemoterapie a jinak neuvedená: Ne během 2 týdnů před plánovaným zahájením léčby TPX-0005 (Repotrektinib) nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší. Musí být zřejmé úplné zotavení klinicky významných toxicit z této terapie.
  • Jakákoli předchozí léčba inhibitorem tyrosinkinázy (TKI) ALK/ROS/NTRK NEVYLUČUJE pacienta ze studie (Pacienti jsou způsobilí pro studii alespoň 7 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, po poslední dávce)

• Stav onemocnění

  • Pacienti musí mít relabující nebo refrakterní onemocnění navzdory standardní léčbě.
  • Fáze 1: Pacienti musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění
  • Fáze 2: Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění (podle příloh 1-3) v době zápisu
  • Výjimka: U pacientů s neuroblastomem je povoleno mít pouze hodnotitelné onemocnění (např.: pouze onemocnění kostí, hodnotitelné pomocí MIBG nebo FDG PET/CT)

• Požadavek na biopsii

  °Archivovaná tkáň musí být k dispozici pro analýzu, ale není nutná čerstvá biopsie (výjimka: pacienti s DIPG archivovanou tkáň nevyžadují). Pokud není k dispozici žádná archivní tkáň, může studie PI povolit výjimku (pouze fáze 1).

• Pacienti s primárními nádory CNS:

  • Pacienti s primárním nádorem CNS nebo metastázami CNS musí být neurologicky stabilní na stabilní nebo klesající dávce steroidů po dobu nejméně 14 dnů před zařazením do studie
  • U pacientů s difuzním vnitřním pontinním gliomem (DIPG) se upouští od požadavku na archivovanou tkáň a histologické ověření.
• Skóre výkonu: Pacienti musí mít skóre Lansky (< 16 let) nebo Karnofsky (≥ 16 let) alespoň 50. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí nebo bolestem nádoru, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

• Žádné postižení kostní dřeně

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1000/mm^3 (1 x 10^9/l)
  • Počet krevních destiček ≥100 000/mm^3 (100 x 10^9/L); transfuze povoleny
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl, transfuze jsou povoleny

• Známé postižení kostní dřeně (platí pouze pro fázi 2)

  • Absolutní počet neutrofilů ≥750/mm 3 (1,5 x 109/l)
  • Počet krevních destiček ≥50 000/mm^3 (100 x 10^9/L), transfuze povoleny
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl, transfuze jsou povoleny
• Sérový kreatinin nebo clearance kreatininu*Kreatinin v normálních mezích pro věk/pohlaví (viz tabulka níže) nebo clearance kreatininu nebo jaderná GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
• Celkový sérový bilirubin <2,5 x ULN pro věk/pohlaví
• jaterní transaminázy (AST/ALT) <2,5 x ULN pro věk/pohlaví; < 5 x ULN pro věk/pohlaví, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Sérový vápník, hořčík a draslík Normální pro věk/pohlaví nebo ≤ CTCAE stupeň 1 s nebo bez suplementace.
• Echokardiogram srdeční funkce s frakcí zkrácení levé komory >25 % a QTc </= 470 ms na screeningovém elektrokardiogramu
• AST/ALT = aspartátaminotransferáza/alaninaminotransferáza, ULN = horní hranice normy
• Adekvátní funkce ledvin pomocí Schwartzova vzorce pro odhad GFR Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) využívající údaje o délce a výšce dítěte publikované CDC.
• Ženy ve fertilním věku: Během screeningu musí mít negativní těhotenský test v séru a během účasti ve studii nekojí ani nezamýšlí otěhotnět. Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a následující 1 měsíc poté souhlasit s tím, že se během studie vyvarují otěhotnění, a souhlasit s používáním 2 účinných antikoncepčních metod (hormonální a bariérová metoda antikoncepce). přerušení studijní léčby. Muži s partnerkou (partnery) ve fertilním věku musí přijmout vhodná opatření, aby se vyhnuli zplodení dítěte od screeningu do 6 měsíců po ukončení studijní léčby a aby používali vhodnou bariérovou antikoncepci nebo abstinenci.
• Schopnost dodržovat ambulantní návštěvy, laboratorní testování a studijní postupy během účasti ve studii
• Pacient, rodič nebo opatrovník musí před zahájením jakéhokoli screeningu nebo studie dobrovolně podepsat a datovat informovaný souhlas schválený (kromě pediatrického souhlasu, je-li vyžadován) nezávislou etickou komisí (IEC) / institucionálním kontrolním výborem (IRB). konkrétní postupy.

• Stáří:

  • Fáze 1 (část A): ≤ 30 let (věk v C1D1)
  • Fáze 1 (část B): < 12 let (věk v C1D1)
  • Fáze 2: ≤ 30 let (věk v C1D1)

• Choroba:

  • Fáze 1: Pediatričtí pacienti s relabujícími/refrakterními solidními nádory (včetně primárních nádorů CNS). Pacienti s fúzemi ALK, ROS1 nebo NTRK1/2/3 se mohou zapsat do této kohorty, pokud progredovali předchozí cílenou terapií nebo nejsou způsobilí pro studii s vyšší prioritou inhibice monoterapie (např.: monoterapie repotrektinibem IRB#20-077) . Do této kohorty se mohou zapsat i pacienti s nádory, které nejsou charakterizovány žádnou aberací ALK/ROS/NTRK.
  • Fáze 2
• Skupina 1: Pacienti s relabujícím/refrakterním neuroblastomem s dokumentovanou ALK aktivující SNV (včetně F1174, F1245, R1275 a dalších SNV, které primární výzkumník považoval za aktivující).
• Skupina 2: Pacienti s molekulárně definovaným desmoplastickým malobuněčným nádorem (DSRCT)
• Kohorta 3: Průzkumná kohorta pacientů s relabujícími nebo refrakterními solidními nádory (bez požadavku na aberace ALK, ROS1, NTRK1-3). Pacienti s fúzemi ALK, ROS1 nebo NTRK1/2/3 se mohou zapsat do této kohorty, pokud progredovali předchozí cílenou terapií nebo nejsou způsobilí pro studii s vyšší prioritou inhibice monoterapie (např.: monoterapie repotrektinibem IRB# 20-077) .
• Pacienti léčení ve fázi 1 v RP2D budou hodnotitelní v kohortě fáze 2, pokud splní všechna ostatní kritéria pro zařazení do uvedené kohorty. Pacienti, kteří dostávají perorální tobolku nebo perorální suspenzi, mohou být zahrnuti do kohorty fáze 2. Zařazení pacientů ve věku alespoň 12 let může zahájit léčbu ve fázi 2, jakmile bude ve fázi 1A definována kombinovaná terapie TPX-0005 (Repotrektinib) RP2D (i když fáze 1B ještě není dokončena)

• Analýza tkání

  • Fáze 1: Všichni pacienti musí mít k dispozici archivovanou tkáň pro analýzu (výjimka: pacienti s DIPG), ale ověření stavu ALK/ROS/NTRK se před zařazením nevyžaduje. Pokud není k dispozici žádná archivní tkáň, může studie PI povolit výjimku (pouze fáze 1).
  • Fáze 2: Před zařazením musí mít všichni pacienti stav ALK/ROS/NTRK vyhodnocený v laboratoři CLIA nebo ekvivalentní jakoukoli diagnostickou testovací metodou založenou na nukleových kyselinách (např. sekvenování nové generace [NGS], Sangerovo sekvenování, reverzní transkripční polymeráza řetězová reakce). Výjimka: Pacienti s molekulárně definovaným DSRCT nevyžadují potvrzení stavu ALK/ROS/NTRK před zařazením.

Kritéria vyloučení:

• Fáze 1 – pacienti se známým onemocněním kostní dřeně
• Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii
• Pacienti s neuroblastomem pouze s onemocněním kostní dřeně hodnotitelným pouze aspirací kostní dřeně
• Velká operace do 14 dnů (2 týdnů) před C1D1. Umístění centrálního žilního vstupu (Broviac, MediPort) nesplňuje kritéria pro velký chirurgický výkon.
• Těhotenství nebo kojení
• Známé aktivní infekce vyžadující průběžnou léčbu (bakteriální, mykotické, virové včetně pozitivity viru lidské imunodeficience).
• Gastrointestinální onemocnění (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, syndrom krátkého střeva) nebo jiné malabsorpční syndromy, které by mohly mít vliv na absorpci léčiva.
• Periferní neuropatie CTCAE stupeň ≥ 3.
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo které mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt bude nevhodný pro vstup do této studie, nebo by podle názoru zkoušejícího a/nebo terapeuta Turning Point Therapeutics mohly ohrozit cíle protokolu.
• Současné použití nebo předpokládaná potřeba léků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4
• Progrese onemocnění během léčby irinotekanem/temozolomidem.
• Gilbertův syndrom nebo Crigler-Najjar
• Prodloužený QTc: 450 m/s pro mužské pacienty a 470 ms pro pacientky.