Исследование репотректиниба в комбинации с химиотерапией у детей и молодых людей с солидной опухолью

Критерии включения (ВСЕ пациенты):

• Предыдущая терапия: пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в исследование. Пациенты не должны получать терапию, указанную ниже, в течение указанного периода времени до первого дня введения протокольной терапии в этом исследовании:

  • Миелосупрессивная химиотерапия: последнюю дозу вводили не менее чем за 21 день до даты начала протокольной терапии.
  • Биологический (противоопухолевый агент, включая ретиноиды): последняя доза вводится не менее чем за 7 дней до даты начала терапии по протоколу.
  • Моноклональные антитела: последняя доза любых моноклональных антител должна быть получена как минимум за 7 дней или 3 периода полувыведения, в зависимости от того, что больше, до даты начала протокольной терапии.
  • Другая иммунотерапия (например, противоопухолевая вакцина): пациент подходит после 42 дней после завершения. Стероиды исключены из включения в иммунотерапию.
  • Лучевая терапия: пациенты не должны получать облучение в течение как минимум двух недель до первой дозы препарата для малого порта. При обширном облучении костного мозга должно пройти не менее 42 дней.
  • Паллиативная лучевая терапия в исследовании разрешена для лечения болезненных поражений костей при условии, что эти поражения были известны на момент включения в исследование, и исследователь четко указывает, что необходимость в паллиативной лучевой терапии не свидетельствует о прогрессировании заболевания. Ввиду отсутствия в настоящее время данных о взаимодействии репотректиниба с лучевой терапией, лечение репотректинибом следует прервать во время паллиативной лучевой терапии, прекратить за 1 день до паллиативной лучевой терапии и возобновить лечение через 1 день после завершения паллиативной лучевой терапии и восстановления от любой острой лучевой токсичности до исходного уровня. .
  • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): Пациенты имеют право на участие через 12 недель после даты инфузии аутологичных гемопоэтических стволовых клеток после миелоаблативной терапии (отсчитывается от первого дня лечения по данному протоколу). Пациенты, которым была проведена инфузия аутологичных гемопоэтических стволовых клеток для поддержки немиелоаблативной терапии (например, ^131 I-MIBG), имеют право на участие в любое время, если они соответствуют другим критериям приемлемости.
  • ^131 Терапия I-MIBG: должно пройти не менее 6 недель после терапии ^131 I-MIBG до начала терапии по протоколу.
  • Факторы роста: пациенты допускаются к участию через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, peg-GCSF) или через 7 дней после введения фактора роста короткого действия.
  • Любой исследуемый агент или противораковая терапия, кроме химиотерапии и не отмеченные иным образом: не ранее, чем за 2 недели до запланированного начала приема TPX-0005 (репотректиниб) или за 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче. Полное восстановление клинически значимой токсичности после этой терапии должно быть очевидным.
  • Любое предшествующее лечение ингибитором тирозинкиназы (ИТК) ALK/ROS/NTRK НЕ исключает пациента из исследования (пациенты имеют право на участие в исследовании не менее 7 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, после последней дозы)

• Статус болезни

  • Пациенты должны иметь рецидив или рефрактерное заболевание, несмотря на стандартную терапию.
  • Фаза 1: у пациентов должно быть заболевание, поддающееся оценке или измерению.
  • Фаза 2: Все пациенты должны иметь измеримое заболевание (согласно Приложениям 1-3) на момент регистрации.
  • Исключение: у пациентов с нейробластомой допускается только заболевание, подлежащее оценке (например, только заболевание костей, которое можно оценить с помощью MIBG или FDG ПЭТ/КТ).

• Требование к биопсии

  ° Заархивированные ткани должны быть доступны для анализа, но свежая биопсия не требуется (исключение: пациенты с DIPG не нуждаются в архивных тканях). Если архивная ткань недоступна, отказ от участия может быть разрешен PI исследования (только фаза 1).

• Пациенты с первичными опухолями ЦНС:

  • Пациенты с первичной опухолью ЦНС или метастазами в ЦНС должны быть неврологически стабильными на стабильной или снижающейся дозе стероидов в течение как минимум 14 дней до включения в исследование.
  • Для пациентов с диффузной внутренней глиомой моста (DIPG) не требуется архивирование тканей и гистологическая проверка.
• Оценка эффективности: пациенты должны иметь не менее 50 баллов по шкале Лански (в возрасте < 16 лет) или Карновски (в возрасте ≥ 16 лет). Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича или болей в опухоли, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

• Без вовлечения костного мозга

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мм^3 (1 x 10^9/л)
  • Количество тромбоцитов ≥100 000/мм^3 (100 x 10^9/л); переливание разрешено
  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл, трансфузии разрешены

• Известное поражение костного мозга (применимо только для фазы 2)

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥750/мм 3 (1,5 x 109/л)
  • Количество тромбоцитов ≥50 000/мм^3 (100 x 10^9/л), разрешены переливания
  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл, трансфузии разрешены
• Сывороточный креатинин или клиренс креатинина*Креатинин в пределах нормы для возраста/пола (см. таблицу ниже) или клиренс креатинина или ядерная СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м^2
• Общий сывороточный билирубин <2,5 x ULN для возраста/пола
• Трансаминазы печени (АСТ/АЛТ) <2,5 x ВГН в зависимости от возраста/пола; < 5 x ULN для возраста/пола, если присутствуют метастазы в печень
• Сывороточный кальций, магний и калий Нормальный для возраста/пола или ≤ CTCAE Grade 1 с добавками или без них.
• Функция сердца Эхокардиограмма с фракцией укорочения левого желудочка >25% и QTc </= 470 мс на скрининговой электрокардиограмме
• АСТ/АЛТ = аспартатаминотрансфераза/аланинаминотрансфераза, ВГН = верхняя граница нормы
• Адекватная функция почек с использованием формулы Шварца для оценки СКФ Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) с использованием данных о росте и росте детей, опубликованных CDC.
• Женщины детородного возраста: должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность во время скрининга, не кормить грудью и не планировать беременность во время участия в исследовании. Женщины детородного возраста должны согласиться избегать беременности во время исследования и согласиться на использование 2 эффективных методов контрацепции (гормональный и барьерный метод контроля рождаемости) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение следующего 1 месяца после прекращение исследуемого лечения. Мужчины с партнером (партнерами), способными к деторождению, должны принимать соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать отцовства ребенка после скрининга в течение 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения, а также использовать соответствующую барьерную контрацепцию или воздержание.
• Способность соблюдать амбулаторные визиты, лабораторные анализы и процедуры исследования во время участия в исследовании
• Пациент, родитель или опекун должны добровольно подписать и поставить дату информированного согласия, утвержденного (в дополнение к согласию ребенка, если требуется) Независимым комитетом по этике (НЭК)/Институциональным наблюдательным советом (IRB) до начала любого скрининга или исследования. конкретные процедуры.

• Возраст:

  • Фаза 1 (часть A): ≤ 30 лет (возраст при C1D1)
  • Фаза 1 (часть B): < 12 лет (возраст при C1D1)
  • Фаза 2: ≤ 30 лет (возраст при C1D1)

• Болезнь:

  • Фаза 1: Педиатрические пациенты с рецидивирующими/рефрактерными солидными опухолями (включая первичные опухоли ЦНС). Пациенты со слияниями ALK, ROS1 или NTRK1/2/3 могут быть зачислены в эту когорту, если они прогрессировали на предшествующей таргетной терапии или не имеют права на более приоритетное исследование ингибирования одного агента (например, монотерапия репотректинибом IRB # 20-077). . Пациенты с опухолями, не характеризующимися какой-либо аберрацией ALK/ROS/NTRK, также могут быть включены в эту когорту.
  • Фаза 2
• Когорта 1: пациенты с рецидивирующей/резистентной нейробластомой с документально подтвержденной активацией ALK SNV (включая F1174, F1245, R1275 и другие SNV, активация которых признана первичным исследователем).
• Когорта 2: пациенты с десмопластической мелкокруглоклеточной опухолью с молекулярным определением (DSRCT).
• Когорта 3: Исследовательская когорта пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями (отклонения от нормы ALK, ROS1, NTRK1-3 отсутствуют). Пациенты со слияниями ALK, ROS1 или NTRK1/2/3 могут быть включены в эту когорту, если у них наблюдается прогрессирование на предшествующей таргетной терапии или они не подходят для более приоритетного исследования ингибирования одного агента (например, монотерапия репотректинибом IRB # 20-077). .
• Пациенты, получавшие лечение в фазе 1 в RP2D, будут оцениваться в когорте фазы 2, если они соответствуют всем другим критериям включения для указанной когорты. Пациенты, получающие пероральную капсулу ИЛИ пероральную суспензию, могут быть включены в когорту фазы 2. Регистрация пациентов в возрасте не менее 12 лет может начать лечение в фазе 2 после того, как комбинированная терапия TPX-0005 (репотректиниб) RP2D будет определена в фазе 1A (даже если фаза 1B еще не завершена)

• Анализ тканей

  • Фаза 1: Все пациенты должны иметь архив ткани для анализа (исключение: пациенты с DIPG), но проверка статуса ALK/ROS/NTRK перед включением в исследование не требуется. Если архивная ткань недоступна, отказ от участия может быть разрешен PI исследования (только фаза 1).
  • Фаза 2: Перед включением все пациенты должны иметь статус ALK/ROS/NTRK, оцененный в лаборатории CLIA или эквивалентной с помощью любого метода диагностического тестирования на основе нуклеиновых кислот (например, секвенирование следующего поколения [NGS], секвенирование по Сэнгеру, полимераза с обратной транскрипцией цепная реакция). Исключение: пациенты с молекулярно определенным DSRCT не требуют подтверждения статуса ALK/ROS/NTRK перед включением в исследование.

Критерий исключения:

• Фаза 1 - пациенты с известным заболеванием костного мозга
• Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании
• Пациенты с нейробластомой только с поражением костного мозга, оцениваемым только с помощью аспирации костного мозга
• Серьезная операция в течение 14 дней (2 недель) до C1D1. Установка центрального венозного доступа (Бровиак, МедиПорт) не соответствует критериям обширной операции.
• Беременность или лактация
• Известные активные инфекции, требующие постоянного лечения (бактериальные, грибковые, вирусные, включая положительный результат на вирус иммунодефицита человека).
• Желудочно-кишечные заболевания (например, болезнь Крона, язвенный колит, синдром короткой кишки) или другие синдромы мальабсорбции, которые могут повлиять на всасывание лекарств.
• Периферическая невропатия СТСАЕ степени ≥ 3.
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать субъекта неприемлемым. для участия в этом исследовании или может поставить под угрозу цели протокола, по мнению исследователя и/или Turning Point Therapeutics.
• Текущее использование или предполагаемая потребность в препаратах, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4.
• Прогрессирование заболевания на фоне лечения иринотеканом/темозоломидом.
• Синдром Жильбера или Криглера-Наджара
• Удлиненный интервал QTc: 450 м/с у мужчин и 470 мс у женщин.