CKDおよび心不全におけるRAAS最大化のためのロケルマ。 (LIFT)

タイトル 心不全の CKD 患者における RAAS 阻害の最大化のための Lokelma; RCT (LiFT) 臨床フェーズ 第 III 相試験デザイン 二重盲検、プラセボ対照、無作為化試験参加者集団 収縮期心不全の慢性腎疾患患者 3～5 名、RAASi なし/サブ最大値なし

Inclusion.Criteria: :

• 年齢 > 18 歳
• 心不全、臨床的またはエコー確認済み (HFrEF); EFが決定できる場合、AFの患者が含まれます
• NYHAクラスII～IV
• 血清カリウム 5.0～5.5mmol/L
• -適切な血圧（> 90 mm Hgの収縮期および姿勢性低血圧のない; 収縮期血圧の低下> 20または姿勢の変化によるめまい感; 臨床状態が改善されていない限り、高用量のACEi / ARBまたはMRAによる症候性低血圧の患者を除外する)
• 安定した eGFR <60 ml/分/1.73m2 の CKD
• -ACEi / ARBおよび/またはMRAまたはその両方のなしまたは準最大用量

除外：

• 妊娠
• 活動性の悪性腫瘍または感染症
• BMI>35kg/m2
• 制御不良の糖 HBA1C> 70 mmol/mmol
• 最近のACS
• カリウム療法
• QT延長が550msecを超える、先天性QT症候群、QT延長の既往があり、休薬が必要な患者 予定サンプル数/対象患者数 130名

治療期間 2 ～ 12 週間 フォローアップ期間 4 ～ 14 週間 予定されている試用期間 18 か月 目的

結果の測定: 一次および二次結果については以下を参照してください。簡単に言えば、この研究の目的は、患者が K+ を維持しながらレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害剤 (RAASi) の目標用量を達成できるようにすることに関して、シクロケイ酸ジルコニウム ナトリウム (SZC) とプラセボを比較することです。 < 5.6。 （各群の患者数と割合）

治験薬 シクロケイ酸ジルコニウムナトリウム

剤形、用量、投与経路 粉末、水に溶解して経口摂取、TDS 10 g を 48 時間、その後 1 日 10 または 5 g

背景 慢性腎臓病 (CKD) は心不全患者によく見られ、1,076,104 人の患者のメタ分析で 32%、当院のすべての急性心不全入院で 47% です。 [Damman,K. 2014] これらの患者の死亡率は 2.4 倍です。 高カリウム血症のリスクがあるため、CKD および心不全の患者には、命を救う可能性のある収縮性心不全の薬は使用されません。 これらの薬物療法には、アンギオテンシン変換酵素阻害剤 (ACEi) またはアンギオテンシン受容体遮断薬 (ARB) およびミネラルコルチコイド受容体拮抗薬 (MRA) が含まれます [Bowling 2013;エシャリエ、R. 2013]。 ACEi および MRA を受けている CKD ステージ 4 ～ 5 の患者における高カリウム血症のリスクは高く、致死的である可能性があります。 [サラフィディス、PA。 ２０１２年］したがって、これらの患者を管理する一般開業医、一般内科医および心臓病専門医の間で、血清カリウムを増加させる可能性のある薬物を使用することに消極的である［Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｍ． 2015]。

聖ジョージの経験:

St George's Hospital の 851 人の患者の 1,056 人の急性心不全入院に関する研究では、CKD ステージ 4/5 および収縮期心不全の患者は、CKD のない患者と比較して ACEi/ARB を受ける可能性が低かった (36% 対 84%; p< 0.001)、MRA を受ける可能性が低い (17% 対 57%; p<0.001) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12185/full [ジェンキンス、R. 2017]。 これらの調査結果は、これらの患者のケアを改善するために、3 つの地域の臨床委託グループによって資金提供された、セント ジョージ病院での腎不全-心不全サービスの設定につながりました。

St George's Hospital には確立された心不全病棟があり、最近では腎不全 - 心不全のサービスも行っています。 2017 年 3 月から 9 月までの腎不全 - 心不全クリニックへのすべての新規紹介の監査では、左心室収縮機能不全の全患者の 3% のみが最大用量の ACEi/ARB を使用しており、最大用量の ACEi/ARB を使用していたのは 2% のみでした。 MRA。 2017 年 3 月 1 日から 10 月 5 日までに当社の心不全クリニックで追跡された 200 人の CKD 患者の別の監査では、患者の 13% のみが ACEi/ARB の最大用量で、MRA の最大用量で 2% でした。

高カリウム血症のためのシクロケイ酸ジルコニウム ナトリウム (SZC):

最近の研究では、シクロケイ酸ジルコニウム ナトリウムが、非 CKD、CKD、および心不全患者の血清カリウムを個別に低下させることが示されています [Ash, S.R. 2015; Packham,D.K. 2015;コシボロド、M. 2014;アンカー、S.D. 2015]。 別のカリウム結合剤も効果的であることが示されています。 258 人の患者を対象とした第 3 相ランダム化比較試験では、ナトリウム ジルコニウム シクロシリケートは 48 時間で血清カリウムを 5.6 から 4.5 mmol/L に低下させ、90% で <5.1 mmol/L のカリウムを維持しました (プラセボの患者の 48% とは対照的に)。 . ほとんどのカリウム バインダー研究は短く、特に RAASi 療法を最大化する目的で、CKD および心不全の高リスク群のみを研究したものはありません。

統計的結果測定:

高カリウム血症なしで RAASi の目標レベルを達成、すなわち血清カリウム >5.6 mmol/L (およびカリウム >6.0) ミリモル//L)

イベント定義:

バイナリの結果は、試用期間内に 5.6 mmol/L を超えるカリウム レベルに到達することとして定義されます。 血清カリウムは、ポイントオブケアおよび臨床検査によって測定されます。 拡張研究では、イベントはカリウム> 6.0として定義されます ミリモル/L。

試験デザイン 我々は、RAASi と併用した場合のカリウムレベルの低下を目的とした潜在的な薬剤の効果を調査するために、パイロット 1:1 無作為化プラセボ対照臨床試験を提案します。 無作為化は、患者が試験に参加する際に受けたベースライン RAASi 用量によって階層化されます。 適格な患者はすべて、経口ロケルマまたは同等のプラセボのいずれかに無作為に割り付けられます。

トライアルは、スクリーニング、修正フェーズ、維持フェーズの 3 つのフェーズで構成されます。 スクリーニング中に、患者の適格性が評価されます。 スクリーニングが完了した後、適格な患者はロケルマまたはプラセボに無作為に割り付けられ、最初のカリウム補正フェーズが開始されます。 この段階では、ラベルに従って補正段階の投与 (10 mg を 1 日 3 回) を使用し、最大 48 時間の長さです。 この期間中、カリウムは48時間で評価され、正常カリウム血症（K +が3.5〜5）であると判断された患者は、維持期に移行し、維持期の投薬レジメンを開始します。 48時間後、その時点で正常カリウム血症であることが判明したかどうかに関係なく、すべての患者は維持期に移行します。 メンテナンス段階では、以下に示すように IP の滴定が行われます。

IP投与と並行して、患者のACEi/ARBおよびMRA治療が開始されるか、患者がすでにACEi/ARBおよびMRAを受けている場合は強化されます。 詳細については、スタディ スキーマおよび以下を参照してください。

同意 参加者が特に研究目的のための活動を行う前に、十分なインフォームド コンセントが得られます。

参加者のGPは、研究への参加について書面で通知されます。

ベースライン データ ベースライン データは eCRF (Web ベースの安全なシステム「redcap」) に記録され、年齢、性別、民族などの人口統計が含まれます。糖尿病、高血圧、虚血性心疾患などの臨床的合併症;高コレステロール血症、BMI、喫煙、IHDの家族歴などの心血管危険因子;ヘモグロビン、フェリチン、尿素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、BNP、トロポニン、カルシウム、リン酸塩、PTH、ECG、および心エコー図の結果などの血液検査結果。 さらに、脈拍、血圧（3の平均）、体重、浮腫、胸の鳴き声、頸静脈圧（JVP）上昇、フレイルスコア、QOLスコアを記録します。

治験の評価 患者は、安全性チェック、血液検査、薬物投与、RAASi 投与のために 2 週間ごとに診察を受けます。 データは、心不全、息切れ、疲労、脚のむくみなどの症状の病歴に記録されます。身体検査所見、体重、浮腫、胸のパチパチ音;血液検査のナトリウム、カリウム、クレアチニン、および薬物の投与量。

トライアル訪問の終了は、QOL スコアと一緒に記録されます。 長期フォローアップ評価 試験の最後に、患者のデータは、RAASi の投与量と標準治療の来院からの結果に関する EPR から収集されます。 試験に関連するフォローアップの訪問はありません。

中止の基準 患者が希望する場合、または安全上の懸念 (SUSAR など) により、患者は研究から中止される場合があります。 引き出しごとに交換いたします。 彼らのデータは、調査が終了するまで EPR から収集されます。 複数の SUSAR がある場合、研究を中止する必要があるかもしれません。これについては、DMC と話し合う予定です。

臨床（生物学的）サンプルの保存と分析 サンプルは収集され、将来の生化学分析のために、心臓血管研究所の-80℃の冷凍庫に血清/血漿が保存されます。

治験の終了 治験は、最後の患者の最後の来院で終了します。 試験終了から 90 日以内に MHRA と REC に通知されます。

トライアル治療 ロケルマまたは対応するプラセボを、最初の 48 時間、1 日 3 回 10 g 投与します。 3.5 から 5 の間の K+ として定義される正常カリウム血症に早期に到達した場合、維持期の投薬が開始され、1 日 5 g から開始されます。 補正期の終わりまでに正常カリウム血症に達しない場合、患者は1日10gの投与を開始する。

メンテナンス段階では、IP は次のように滴定されます。

通院開始時の用量 通院終了時の血清カリウム 通院終了時の用量変更 1 日 10 g の場合 5.0-6.0 mmol/l 1 日 10 g 継続 3.5-5.0 mmol/l 1 日 5 g に変更 <3.5 mmol/l 停止 >6 mmol/l 停止し、レスキューを開始 5 g を毎日使用している場合 >5.0 mmol/l 10 g に変更 3.5-5.0 mmol/l 継続 5 g/日 <3.5 mmol/l 停止 0 g/日 (一時停止) <= 5 IP なしで続行 >5 開始 5 g/日

血液検査の結果によっては、低カリウム血症による中止から2週間後に再開できます。

患者は、無作為化後の最初の 2 週間、ベースラインの RAASi 治療を継続します。 RAASi の用量は、アレルギー、重度の高カリウム血症 (カリウム > 6.0 mmol/L)、または症候性低血圧がない場合、上記のように 2 週間ごとに段階的に増加します。

アレルギーまたは重度の高カリウム血症が観察された場合、RAASi 治療は中止され、再開の可能性はありません。 症候性低血圧の場合、投与量の変更は遅れます。 投与量の変更は、予定された訪問の 2 日以内に許可されます。

その他の併用治療およびモニタリング 他の併用薬は継続します。 試験期間中、臨床医は、フロセミドなどの利尿薬を、肺うっ血、息切れ、浮腫に対して、1 日 40 ～ 160 mg (または同等のブメタニド 1 ～ 4 mg) の用量で使用し、メトラゾン 2.5 ～ 5 mg を臨床的に示されているように毎日使用することをお勧めします。 患者は、自宅で自分の血圧を監視するよう奨励されます。