Lokelma pour la maximisation du RAAS dans les maladies rénales chroniques et l'insuffisance cardiaque. (LIFT)

Titre Lokelma pour la maximisation de l'inhibition du SRAA chez les patients atteints d'IRC atteints d'insuffisance cardiaque ; ECR (LiFT) Phase clinique Conception de l'essai de phase III Population de participants à l'essai randomisé, contrôlé par placebo et à double insu Patients atteints d'insuffisance cardiaque systolique, d'insuffisance rénale chronique 3-5 et sans RAASi/sous-maximal

Critère d'intégration: :

• Âge >18 ans
• Insuffisance cardiaque, clinique ou confirmée par écho (HFrEF); les patients atteints de FA seront inclus à condition que la FE puisse être déterminée
• Classe NYHA II à IV
• Potassium sérique 5,0-5,5 mmol/L
• Pression artérielle adéquate (> 90 mm Hg systolique et sans hypotension posturale ; chute de la pression artérielle systolique > 20 ou sensation de vertige avec changement de posture ; exclure les patients présentant une hypotension symptomatique due à des doses élevées d'ECA/ARA ou d'ARM à moins que l'état clinique ne se soit amélioré )
• CKD avec eGFR stable <60 ml/min/1,73 m2
• Aucune ou dose sous-maximale d'ECAi/ARA et/ou d'ARM ou les deux

Exclusion:

• Grossesse
• Malignité active ou infection
• IMC>35 kg/m2
• Glycémie mal contrôlée HBA1C > 70 mmol/mmol
• SCA récent
• Thérapie potassique
• QT prolongé > 550 msec, syndrome du QT congénital et antécédents d'allongement du QT nécessitant l'arrêt du médicament Taille d'échantillon prévue/cible 130 patients

Durée du traitement 2 à 12 semaines Durée du suivi 4 à 14 semaines Période d'essai prévue 18 mois Objectifs

Mesures des résultats : voir ci-dessous pour les résultats primaires et secondaires, brièvement l'étude vise à comparer le cyclosilicate de zirconium sodique (SZC) et le placebo en ce qui concerne la capacité des patients à atteindre la dose cible d'inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAASi) tout en gardant le K + < 5.6. (nombre et proportion de patients dans chaque groupe)

Médicament expérimental Cyclosilicate de sodium et de zirconium

Formulation, dose, voie d'administration En poudre, à prendre oralement dissous dans de l'eau, 10 g TDS pendant 48 heures suivi de 10 ou 5 g par jour

CONTEXTE L'insuffisance rénale chronique (IRC) est fréquente chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, 32 % dans une méta-analyse de 1 076 104 patients et 47 % dans toutes les admissions pour insuffisance cardiaque aiguë dans notre hôpital. [Damman, K. 2014] Ces patients souffrent d'une mortalité 2,4 fois plus élevée. Les médicaments potentiellement vitaux pour l'insuffisance cardiaque systolique ne sont pas utilisés chez les patients atteints d'IRC et d'insuffisance cardiaque en raison du risque d'hyperkaliémie. Ces médicaments comprennent les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEi) ou les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et les antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM) [Bowling 2013 ; Eschalier, R. 2013]. Le risque d'hyperkaliémie chez les patients atteints d'IRC de stade 4-5 sous IECA et ARM est élevé et potentiellement mortel. [Sarafidis,P.A. 2012] Par conséquent, il existe une réticence chez les médecins généralistes, les médecins généralistes et les cardiologues prenant en charge ces patients à utiliser des médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique [Epstein,M. 2015].

L'expérience de St George :

Dans une étude de 1056 admissions pour insuffisance cardiaque aiguë de 851 patients à l'hôpital St George, les patients atteints d'IRC de stade 4/5 et d'insuffisance cardiaque systolique étaient moins susceptibles de recevoir des IECA/ARA que les patients sans IRC (36 % contre 84 % ; p< 0,001) et moins susceptibles de recevoir une ARM (17 % contre 57 % ; p<0,001) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12185/full [Jenkins,R. 2017]. Ces découvertes ont conduit à la mise en place d'un service d'insuffisance rénale-insuffisance cardiaque à l'hôpital St George financé par trois groupes de mise en service cliniques locaux pour améliorer les soins à ces patients.

L'hôpital St George a une unité d'insuffisance cardiaque établie et, plus récemment, un service d'insuffisance rénale-insuffisance cardiaque. L'audit de toutes les nouvelles références à notre clinique d'insuffisance rénale et d'insuffisance cardiaque entre mars et septembre 2017 a montré que seulement 3 % de tous les patients atteints de dysfonction systolique ventriculaire gauche recevaient la dose maximale d'ECA/ARB, et seulement 2 % recevaient la dose maximale de ARM. Dans un autre audit portant sur 200 patients atteints d'IRC suivis dans nos cliniques d'insuffisance cardiaque entre le 1er mars et le 5 octobre 2017, seuls 13 % des patients recevaient la dose maximale d'ECA/ARA et 2 % la dose maximale d'ARM.

Cyclosilicate de zirconium sodique (SZC) pour l'hyperkaliémie :

Des études récentes ont montré que le cyclosilicate de sodium et de zirconium abaisse le potassium sérique non CKD, CKD et séparément chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque [Ash, S.R. 2015 ; Packham, DK 2015 ; Kosiborod, M. 2014 ; Anker, SD 2015]. Un autre liant de potassium s'est également révélé efficace. Dans un essai contrôlé randomisé de phase 3 de 258 patients, le cyclosilicate de zirconium de sodium a abaissé le potassium sérique de 5,6 à 4,5 mmol/L en 48 heures et a maintenu un potassium de <5,1 mmol/L chez 90 % (contre 48 % des patients sous placebo . La plupart des études sur les liants potassiques ont été courtes et aucune n'a étudié exclusivement le groupe à haut risque avec IRC et insuffisance cardiaque, en particulier dans le but de maximiser le traitement RAASi.

Mesure statistique des résultats :

Atteindre le niveau cible de RAASi sans hyperkaliémie, c'est-à-dire potassium sérique > 5,6 mmol/L (et potassium > 6,0 mmol//L)

Définition d'événement :

Le résultat binaire est défini comme l'atteinte d'un taux de potassium > 5,6 mmol/L au cours de la période d'essai. Le potassium sérique sera mesuré par des tests au point de service et en laboratoire. Pour l'étude étendue, l'événement sera défini comme un potassium> 6,0 mmol/L.

CONCEPTION DE L'ESSAI Nous proposons un essai clinique pilote randomisé 1:1 contrôlé par placebo pour étudier l'effet du médicament potentiel visant à abaisser les niveaux de potassium s'il est pris en conjonction avec RAASi. La randomisation est stratifiée par la dose initiale de RAASi à laquelle les patients sont soumis lorsqu'ils rejoignent l'essai. Tous les patients éligibles seront randomisés pour recevoir soit Lokelma par voie orale, soit un placebo équivalent.

L'essai comprendra les phases suivantes : dépistage, phase de correction et phase d'entretien. Lors du dépistage, l'admissibilité d'un patient sera évaluée. Une fois le dépistage terminé, les patients éligibles seront randomisés pour recevoir Lokelma ou un placebo et la phase initiale de correction du potassium sera lancée. Cette phase utilisera le dosage de la phase de correction conformément à l'étiquette (10 mg trois fois par jour) et durera au plus 48 heures. Pendant cette période, le potassium sera évalué à 48 heures, et les patients jugés normokaliémiques (K+ entre 3,5 et 5) seront transférés en phase d'entretien et initieront le schéma posologique de la phase d'entretien. Après 48 h, tous les patients seront transférés en phase d'entretien, qu'ils soient ou non normokaliémiques à ce moment-là. Pendant la phase de maintenance, un titrage de l'IP aura lieu comme indiqué ci-dessous.

Parallèlement à l'administration IP, le traitement ACEi/ARA et ARM d'un patient sera initié ou, s'il s'agit d'un patient déjà sous ACEi/ARA et ARM, intensifié. Pour plus de détails, voir le schéma d'étude et ci-dessous.

Consentement Un consentement éclairé complet sera obtenu avant que le participant entreprenne toute activité spécifiquement destinée aux fins de l'étude.

Le médecin généraliste du participant sera informé par écrit de sa participation à l'étude.

Données de base Les données de base seront enregistrées sur l'eCRF (système sécurisé basé sur le Web "redcap") et comprendront des données démographiques telles que l'âge, le sexe, l'origine ethnique ; les comorbidités cliniques telles que le diabète, l'hypertension, les cardiopathies ischémiques ; facteurs de risque cardiovasculaire tels que l'hypercholestérolémie, l'IMC, le tabagisme, les antécédents familiaux d'IHD ; les résultats des tests sanguins tels que l'hémoglobine, la ferritine, l'urée, la créatinine, le sodium, le potassium, le BNP, la troponine, le calcium, le phosphate, la PTH, l'ECG et les résultats d'un échocardiogramme. De plus, nous enregistrerons le pouls, la TA (moyenne de 3), le poids, l'œdème, les crépitations thoraciques, l'élévation de la pression veineuse jugulaire (JVP), le score de fragilité, le score QOL.

Évaluations des essais Les patients seront vus toutes les deux semaines pour des contrôles de sécurité, des tests sanguins, le dosage des médicaments et le dosage du RAASi. Les données seront enregistrées sur l'historique des symptômes d'insuffisance cardiaque, d'essoufflement, de fatigue, de gonflement des jambes ; constatation à l'examen physique, poids, œdème, crépitements thoraciques ; test sanguin sodium, potassium, créatinine et dose de médicament.

La visite de fin d'essai enregistrera la même chose avec le score QOL. Évaluations de suivi à long terme À la fin de l'essai, les données du patient seront recueillies à partir de l'EPR sur la dose de RAASi et les résultats de leurs visites de soins standard. Il n'y aura pas de visites de suivi liées à l'essai.

Critères de retrait Le patient peut être retiré de l'étude s'il en fait la demande ou pour des raisons de sécurité (comme une SUSAR). Chaque retrait sera remplacé. Leurs données seront collectées auprès de l'EPR jusqu'à la fin de l'étude. Il peut être nécessaire d'arrêter l'étude s'il existe plusieurs SUSAR ; ceci sera discuté avec le DMC.

Stockage et analyse des échantillons cliniques (biologiques) L'échantillon sera collecté et le sérum/plasma sera conservé dans un congélateur à -80 degrés Celsius dans l'institut de recherche cardiovasculaire pour une analyse biochimique future.

Fin de l'essai L'essai se terminera avec la dernière visite du dernier patient. La MHRA et le REC seront informés dans les 90 jours suivant la fin de l'essai.

TRAITEMENTS D'ESSAI Lokelma ou un placebo correspondant seront administrés 10 g trois fois par jour pendant les 48 heures initiales. Si la normokaliémie, définie comme un K+ entre 3,5 et 5, est atteinte plus tôt, le dosage de la phase d'entretien sera initié, en commençant par 5 g par jour. Si à la fin de la phase de correction, la normokaliémie n'est pas atteinte, le patient commencera une dose de 10 g par jour.

Pendant la phase de maintenance, l'IP sera titré comme suit :

Dose au début de la visite Potassium sérique à la fin de la visite Changement de dose à la fin de la visite Si 10 g par jour 5,0-6,0 mmol/l Continuer 10 g par jour 3,5-5,0 mmol/l Passer à 5 g par jour <3,5 mmol/l Arrêter >6 mmol/l Arrêter et initier le sauvetage Si sous 5 g par jour >5,0 mmol/l Passer à 10 g par jour 3,5-5,0 mmol/l Continuer 5 g par jour <3,5 mmol/l Arrêter Si sur 0 g par jour (arrêt temporaire) <= 5 Continuer sans IP >5 Commencer 5 g par jour

Le médicament peut être repris 2 semaines après l'arrêt en raison d'une hypokaliémie en fonction du résultat sanguin.

Un patient continuera son traitement RAASi de base pendant les deux premières semaines après la randomisation. La dose de RAASi sera ensuite augmentée par paliers comme mentionné ci-dessus toutes les deux semaines à condition qu'il n'y ait pas d'allergie, d'hyperkaliémie sévère (potassium > 6,0 mmol/L) ou d'hypotension symptomatique.

En cas d'allergie ou d'hyperkaliémie sévère, le traitement RAASi sera arrêté sans possibilité de reprise. En cas d'hypotension symptomatique, la modification de la posologie sera retardée. Les changements de dose seront autorisés dans les 2 jours suivant la visite prévue.

Autres traitements concomitants et surveillance Les autres traitements concomitants seront poursuivis. Pendant la période d'essai, il est conseillé aux cliniciens d'utiliser des diurétiques tels que le furosémide pour la congestion pulmonaire, l'essoufflement et l'œdème à des doses de 40 à 160 mg par jour (ou l'équivalent bumétanide 1 à 4 mg) et la métolazone 2,5 à 5 mg par jour selon les indications cliniques. Les patients seront encouragés à surveiller leur propre tension artérielle à la maison.