Lokelma RAAS:n maksimointiin kroonisessa taudissa ja sydämen vajaatoiminnassa. (LIFT)

Otsikko Lokelma RAAS-eston maksimoimiseksi CKD-potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta; RCT (LiFT) kliinisen vaiheen III kokeen suunnittelu Kaksoissokko, lumekontrolloitu, satunnaistettu tutkimukseen osallistujapopulaatio Potilaat, joilla on systolinen sydämen vajaatoiminta krooninen munuaissairaus 3–5 ja ei/submaksimaalinen RAASi

Sisällyttämiskriteerit: :

• Ikä >18 vuotta
• Sydämen vajaatoiminta, kliininen tai kaikuvahvistettu (HFrEF); AF-potilaat otetaan mukaan edellyttäen, että EF voidaan määrittää
• NYHA-luokat II-IV
• Seerumin kalium 5,0-5,5 mmol/L
• Riittävä verenpaine (>90 mmHg systolinen ja ilman asentohypotensiota; systolisen verenpaineen lasku >20 tai huimaus asennon muuttuessa; sulkea pois potilaat, joilla on oireinen hypotensio suurten ACEi/ARB- tai MRA-annosten vuoksi, ellei kliininen tila ole parantunut )
• CKD vakaalla eGFR:llä <60 ml/min/1,73m2
• Ei mitään tai submaksimaalinen annos ACEi/ARB:tä ja/tai MRA:ta tai molempia

Poissulkeminen:

• Raskaus
• Aktiivinen pahanlaatuisuus tai infektio
• BMI > 35 kg/m2
• Huonosti kontrolloitu sokeri HBA1C> 70 mmol/mmol
• Viimeisin ACS
• Kaliumhoito
• Pidentynyt QT>550 ms, synnynnäinen QT-oireyhtymä ja anamneesissa QT-ajan piteneminen, joka vaatii lääkkeen käytön lopettamista Suunniteltu näytteen koko/tavoite 130 potilasta

Hoidon kesto 2-12 viikkoa Seurannan kesto 4-14 viikkoa Suunniteltu koeaika 18 kuukautta Tavoitteet

Tulostoimenpiteet: katso alta primaariset ja toissijaiset tulokset, lyhyesti tutkimuksen tavoitteena on verrata natriumzirkoniumsyklosilikaattia (SZC) ja lumelääkettä suhteessa siihen, miten potilaat voivat saavuttaa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjien (RAASi) tavoiteannoksen säilyttäen samalla K+:n. < 5.6. (potilaiden lukumäärä ja osuus kussakin ryhmässä)

Tutkimuslääke Natriumzirkoniumsyklosilikaatti

Formulaatio, annos, antoreitti jauheena, otetaan suun kautta veteen liuotettuna, 10 g TDS 48 tunnin ajan, jonka jälkeen 10 tai 5 g päivässä

TAUSTA Krooninen munuaissairaus (CKD) on yleinen sydämen vajaatoimintapotilailla, 32 % 1 076 104 potilaan meta-analyysissä ja 47 % kaikista akuutin sydämen vajaatoiminnan potilaista sairaalassamme. [Damman, K. 2014] Näiden potilaiden kuolleisuus on 2,4 kertaa korkeampi. Mahdollisesti hengenpelastuslääkkeitä systoliseen sydämen vajaatoimintaan ei käytetä potilailla, joilla on CKD ja sydämen vajaatoiminta hyperkalemiariskin vuoksi. Näihin lääkkeisiin kuuluvat angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjät (ACEi) tai angiotensiinireseptorin salpaajat (ARB) ja mineralokortikoidireseptoriantagonistit (MRA) [Bowling 2013; Eschalier, R. 2013]. Hyperkalemian riski ACEi- ja MRA-hoitoa saavilla kroonisen taudin vaiheen 4–5 potilailla on korkea ja mahdollisesti kuolemaan johtava. [Sarafidis, P.A. 2012] Tästä syystä yleislääkärit, yleislääkärit ja kardiologit, jotka hoitavat näitä potilaita, ovat haluttomia käyttämään lääkkeitä, jotka voivat lisätä seerumin kaliumpitoisuutta [Epstein, M. 2015].

Pyhän Yrjön kokemus:

Tutkimuksessa, johon osallistui 1056 akuuttia sydämen vajaatoimintaa, 851 potilasta St George's Hospitalissa potilailla, joilla oli krooninen munuaistautivaihe 4/5 ja systolinen sydämen vajaatoiminta, saivat vähemmän todennäköisemmin ACEi/ARB:tä verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut krooninen sairaus (36 % vs. 84 %; p< 0,001) ja vähemmän todennäköisesti saada MRA (17 % vs. 57 %; p < 0,001) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12185/full [Jenkins, R. 2017]. Nämä havainnot ovat johtaneet munuaisten vajaatoimintaa ja sydämen vajaatoimintaa käsittelevän palvelun perustamiseen St Georgen sairaalaan kolmen paikallisen kliinisen toimeksiantoryhmän rahoittamana parantaakseen näiden potilaiden hoitoa.

St Georgen sairaalassa on perustettu sydämen vajaatoimintayksikkö ja viime aikoina munuaisten vajaatoimintaa käsittelevä sydämen vajaatoimintapalvelu. Kaikkien munuaisten vajaatoimintaa ja sydämen vajaatoimintaa käsittelevään klinikallemme maalis-syyskuun 2017 välisenä aikana lähetettyjen uusien lähetteiden tarkastus osoitti, että vain 3 % kaikista vasemman kammion systolisen toimintahäiriön potilaista sai maksimiannoksen ACEi/ARB:tä ja vain 2 % maksimiannosta MRA. Toisessa auditoinnissa, joka sisälsi 200 CKD-potilasta, joita seurattiin sydämen vajaatoimintaklinikoillamme 1. maaliskuuta ja 5. lokakuuta 2017 välisenä aikana, vain 13 % potilaista sai maksimiannoksen ACEi/ARB:tä ja 2 % MRA:n enimmäisannosta.

Natriumzirkoniumsyklosilikaatti (SZC) hyperkalemiaan:

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että natriumzirkoniumsyklosilikaatti alentaa seerumin kaliumpitoisuutta ei-CKD-, CKD- ja erikseen sydämen vajaatoimintapotilailla [Ash,S.R. 2015; Packham, D.K. 2015; Kosiborod, M. 2014; Anker, S.D. 2015]. Toinen kaliumin sideaine on myös osoittautunut tehokkaaksi. Vaiheen 3 satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 258 potilasta, natriumzirkoniumsyklosilikaatti alensi seerumin kaliumpitoisuutta 5,6:sta 4,5 mmol/L:iin 48 tunnissa ja piti kaliumarvon <5,1 mmol/l:ssa 90 %:lla (toisin kuin 48 % lumelääkettä saaneista potilaista). . Useimmat kaliumin sitojatutkimukset ovat olleet lyhyitä, eikä missään ole tutkittu yksinomaan korkean riskin ryhmää, jolla on krooninen munuaistauti ja sydämen vajaatoiminta, erityisesti RAASi-hoidon maksimoimiseksi.

Tilastollinen tulosmitta:

RAASi:n tavoitetason saavuttaminen ilman hyperkalemiaa eli seerumin kalium >5,6 mmol/L (ja kalium >6,0 mmol//l)

Tapahtuman määritelmä:

Binääritulos määritellään yli 5,6 mmol/L:n kaliumtason saavuttamiseksi koeajan kuluessa. Seerumin kalium mitataan hoitopisteellä ja laboratoriotesteillä. Laajennetussa tutkimuksessa tapahtumaksi määritellään kalium>6,0 mmol/l.

KOKEIDEN SUUNNITTELU Ehdotamme 1:1 satunnaistettua, lumekontrolloitua kliinistä pilottitutkimusta mahdollisen lääkkeen vaikutuksen selvittämiseksi, jonka tarkoituksena on alentaa kaliumtasoja, jos sitä käytetään yhdessä RAASin kanssa. Satunnaistaminen kerrostetaan sen RAASi-perusannoksen mukaan, jolle potilaat joutuvat tutkimukseen osallistuessaan. Kaikki kelvolliset potilaat satunnaistetaan joko suun kautta otettavaan Lokelmaan tai vastaavaan lumelääkkeeseen.

Kokeilu koostuu seuraavista vaiheista: seulonta, korjausvaihe ja ylläpitovaihe. Seulonnan aikana potilaan kelpoisuus arvioidaan. Kun seulonta on suoritettu, kelvolliset potilaat satunnaistetaan Lokelmaan tai lumelääkkeeseen ja aloitetaan ensimmäinen kaliumkorjausvaihe. Tämä vaihe käyttää korjausvaiheen annostusta etiketin mukaisesti (10 mg kolmesti päivässä) ja kestää enintään 48 tuntia. Tänä aikana kalium arvioidaan 48 tunnin kuluttua, ja potilaat, joiden arvioidaan olevan normokaemia (K+ välillä 3,5–5), siirretään ylläpitovaiheeseen ja aloitetaan ylläpitovaiheen annostusohjelma. 48 tunnin kuluttua kaikki potilaat siirretään ylläpitovaiheeseen riippumatta siitä, onko heillä tuolloin todettu normokaemia vai ei. Ylläpitovaiheen aikana IP titrataan alla olevan kuvan mukaisesti.

IP-annon rinnalla potilaan ACEi/ARB- ja MRA-hoito aloitetaan tai tehostetaan, jos potilaalla on jo ACEi/ARB ja MRA. Lisätietoja on kohdassa Tutkimuskaavio ja alla.

Suostumus Täysi tietoinen suostumus hankitaan ennen kuin osallistuja suorittaa mitään toimintaa, joka on nimenomaan tutkimuksen tarkoituksiin.

Osallistujan yleislääkärille ilmoitetaan kirjallisesti osallistumisestaan ​​tutkimukseen.

Perustiedot Perustiedot tallennetaan eCRF:ään (web-based safe system "redcap"), ja ne sisältävät demografisia tietoja, kuten iän, sukupuolen, etnisen taustan; kliiniset liitännäissairaudet, kuten diabetes, verenpainetauti, iskeeminen sydänsairaus; kardiovaskulaariset riskitekijät, kuten hyperkolesterolemia, BMI, tupakointi, suvussa esiintynyt IHD; verikoetulokset, kuten hemoglobiini, ferritiini, urea, kreatiniini, natrium, kalium, BNP, troponiini, kalsium, fosfaatti, PTH, EKG ja sydämen kaikututkimuksen tulokset. Lisäksi tallennamme pulssin, verenpaineen (keskiarvo 3), painon, turvotuksen, rintakehän krepitaatiot, kohonnut kaulalaskimopaine (JVP), heikkouspisteet, QOL-pisteet.

Koearvioinnit Potilaita nähdään kahden viikon välein turvallisuustarkastuksia, verikokeita, lääkeannostusta ja RAASi-annostusta varten. Tiedot tallennetaan historiaan sydämen vajaatoiminnan oireiden, hengenahdistuksen, väsymyksen, jalkojen turvotuksen varalta; fyysisen tutkimuksen löydös, paino, turvotus, rätinä rinnassa; verikokeen natrium-, kalium-, kreatiniini- ja lääkeannos.

Kokeilukäynnin lopussa kirjataan sama ja QOL-pisteet. Pitkän aikavälin seuranta-arvioinnit Tutkimuksen lopussa potilaan tiedot kerätään EPR:stä RAASi-annoksesta ja heidän tavallisten hoitokäyntien tuloksista. Oikeudenkäyntiin liittyviä seurantakäyntejä ei tehdä.

Peruuttamiskriteerit Potilas voidaan vetää pois tutkimuksesta, jos hän sitä pyytää tai turvallisuussyistä (kuten epäilty epäilyttävä haittavaikutus). Jokainen nosto korvataan. Heidän tiedot kerätään EPR:stä tutkimuksen loppuun asti. Tutkimus on ehkä keskeytettävä, jos epäillyt vakavat haittavaikutukset ovat useita; Asiasta keskustellaan DMC:n kanssa.

Kliinisten (biologisten) näytteiden säilytys ja analysointi Näyte kerätään ja seerumi/plasma säilytetään -80 asteen pakastimessa sydän- ja verisuonitutkimuslaitoksessa tulevaa biokemiallista analyysiä varten.

Tutkimuksen päättyminen Tutkimus päättyy viimeisen potilaan viimeiseen käyntiin. MHRA:lle ja REC:lle ilmoitetaan 90 päivän kuluessa kokeilun päättymisestä.

KOEHOIDOT Lokelmaa tai vastaavaa Placeboa annetaan 10 g kolmesti päivässä ensimmäisten 48 tunnin ajan. Jos normokalemia, joka määritellään K+-arvoksi 3,5–5, saavutetaan aikaisemmin, aloitetaan ylläpitovaiheen annostelu alkaen 5 g:sta vuorokaudessa. Jos normokalemiaa ei saavuteta korjausvaiheen loppuun mennessä, potilas aloitetaan 10 g:n vuorokausiannoksella.

Ylläpitovaiheen aikana IP titrataan seuraavasti:

Annos käynnin alussa Seerumin kalium käynnin lopussa Annoksen muutos käynnin lopussa Jos 10 g päivässä 5,0-6,0 mmol/l Jatka 10 g päivittäin 3,5-5,0 mmol/l Muuta 5 g:aan päivässä <3,5 mmol/l Lopeta >6 mmol/l Lopeta ja aloita pelastus Jos 5 g päivässä >5,0 mmol/l Vaihda 10 g:aan päivittäin 3,5-5,0 mmol/l Jatka 5 g päivittäin <3,5 mmol/l Lopeta jos 0 g päivittäin (väliaikainen lopetus) <= 5 Jatka ilman IP:tä >5 Aloita 5 g päivittäin

Lääke voidaan aloittaa uudelleen 2 viikon kuluttua hoidon lopettamisesta hypokalemian vuoksi verituloksesta riippuen.

Potilas jatkaa perustason RAASi-hoitoaan kahden ensimmäisen viikon ajan satunnaistamisen jälkeen. RAASi-annosta nostetaan sitten asteittain edellä mainitulla tavalla kahden viikon välein, mikäli allergiaa, vaikeaa hyperkalemiaa (kalium >6,0 mmol/L) tai oireista hypotensiota ei esiinny.

Jos havaitaan allergiaa tai vaikeaa hyperkalemiaa, RAASi-hoito lopetetaan ilman mahdollisuutta aloittaa uudelleen. Oireisen hypotension tapauksessa annoksen muuttaminen viivästyy. Annosmuutokset sallitaan 2 päivän sisällä suunnitellusta käynnistä.

Muut samanaikaiset hoidot ja seuranta Muut samanaikaiset lääkkeet jatkuvat. Kokeilujakson aikana lääkäreitä kehotetaan käyttämään diureetteja, kuten furosemidia keuhkojen tukkoisuuden, hengenahdistuksen ja turvotuksen hoitoon annoksina 40-160 mg vuorokaudessa (tai vastaava bumetanidia 1-4 mg) ja metolatsonia 2,5-5 mg vuorokaudessa kliinisen tarpeen mukaan. Potilaita rohkaistaan ​​seuraamaan omaa verenpainettaan kotona.