Локельма для максимизации РААС при ХБП и сердечной недостаточности. (LIFT)

Название Локельма для максимизации ингибирования РААС у пациентов с ХБП с сердечной недостаточностью; РКИ (LiFT) Клиническая фаза Дизайн исследования фазы III Двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование Популяция участников Пациенты с систолической сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек 3-5 и отсутствием/субмаксимальным RAASi

Критерии включения: :

• Возраст >18 лет
• Сердечная недостаточность, клиническая или эхоподтвержденная (HFrEF); пациенты с ФП будут включены при условии, что ФВ можно определить
• NYHA класс от II до IV
• Калий сыворотки 5,0-5,5 ммоль/л
• Адекватное артериальное давление (систолическое > 90 мм рт. ст. и без постуральной гипотензии; падение систолического артериального давления > 20 или головокружение при изменении положения тела; исключаются пациенты с симптоматической гипотензией, вызванной высокими дозами иАПФ/БРА или АМР, если клиническое состояние не улучшилось )
• ХБП со стабильной рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2
• Отсутствие или субмаксимальная доза иАПФ/БРА и/или АМР или обоих

Исключение:

• Беременность
• Активное злокачественное новообразование или инфекция
• ИМТ>35 кг/м2
• Плохо контролируемый сахар HBA1C > 70 ммоль/ммоль
• Недавний ACS
• Калийная терапия
• Удлинение интервала QT > 550 мс, врожденный синдром интервала QT и удлинение интервала QT в анамнезе, требующее отмены препарата Планируемый размер выборки/Цель 130 пациентов

Продолжительность лечения от 2 до 12 недель Продолжительность последующего наблюдения 4-14 недель Запланированный испытательный период 18 месяцев Цели

Критерии результатов: см. ниже первичные и вторичные результаты. Вкратце цель исследования – сравнить циклосиликат натрия циркония (SZC) и плацебо в отношении того, что позволяет пациентам достичь целевой дозы ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при сохранении K+. < 5,6. (количество и доля пациентов в каждой группе)

Исследовательский лекарственный препарат Циклосиликат натрия-циркония

Форма выпуска, доза, способ применения Порошок, для приема внутрь, растворенный в воде, 10 г TDS в течение 48 часов, затем 10 или 5 г в день.

ПРЕДПОСЫЛКИ Хроническая болезнь почек (ХБП) часто встречается у пациентов с сердечной недостаточностью, 32% в мета-анализе 1 076 104 пациентов и 47% во всех случаях госпитализации с острой сердечной недостаточностью в нашей больнице. [Дамман, К. 2014] Летальность у этих больных в 2,4 раза выше. Лекарства, потенциально спасающие жизнь при систолической сердечной недостаточности, не используются у пациентов с ХБП и сердечной недостаточностью из-за риска гиперкалиемии. Эти препараты включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACEi) или блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB) и антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA) [Bowling 2013; Эшалье, Р. 2013]. Риск гиперкалиемии у пациентов с ХБП 4-5 стадии, получающих иАПФ и МРА, высок и потенциально смертелен. [Сарафидис, П.А. 2012] Таким образом, среди врачей общей практики, врачей общей практики и кардиологов, занимающихся лечением этих пациентов, существует нежелание использовать лекарства, которые могут повышать уровень калия в сыворотке [Epstein, M. 2015].

Опыт Святого Георгия:

В исследовании 1056 госпитализаций с острой сердечной недостаточностью у 851 пациента в госпитале Святого Георгия пациенты с ХБП стадии 4/5 и систолической сердечной недостаточностью реже получали иАПФ/БРА по сравнению с пациентами без ХБП (36% против 84%; p< 0,001) и менее вероятно получение АМР (17% против 57%; p<0,001) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12185/full [Дженкинс, Р. 2017]. Эти результаты привели к созданию службы почечной недостаточности и сердечной недостаточности в больнице Святого Георгия, финансируемой тремя местными клиническими группами по вводу в эксплуатацию, для улучшения ухода за этими пациентами.

В больнице Святого Георгия есть стационарное отделение сердечной недостаточности, а в последнее время — служба лечения сердечной недостаточности при почечной недостаточности. Аудит всех новых направлений в нашу клинику почечной недостаточности и сердечной недостаточности в период с марта по сентябрь 2017 года показал, что только 3% всех пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка получали максимальную дозу иАПФ/БРА, и только 2% получали максимальную дозу иАПФ. МРА. В другом аудите 200 пациентов с ХБП, наблюдаемых в наших клиниках сердечной недостаточности в период с 1 марта по 5 октября 2017 г., только 13% пациентов получали максимальную дозу иАПФ/БРА и 2% — максимальную дозу АМР.

Циклосиликат натрия-циркония (SZC) при гиперкалиемии:

Недавние исследования показали, что циклосиликат натрия-циркония снижает уровень калия в сыворотке крови при отсутствии ХБП, ХБП и отдельно у пациентов с сердечной недостаточностью [Ash, S.R. 2015 г.; Пакхэм, Д.К. 2015 г.; Косибород,М. 2014; Анкер, С.Д. 2015]. Также было показано, что другой связывающий калий эффективен. В рандомизированном контролируемом исследовании 3 фазы с участием 258 пациентов циклосиликат натрия-циркония снижал уровень калия в сыворотке с 5,6 до 4,5 ммоль/л за 48 часов и поддерживал уровень калия <5,1 ммоль/л у 90% (по сравнению с 48% пациентов, принимавших плацебо). . Большинство исследований препаратов, связывающих калий, были короткими, и ни в одном из них не изучалась исключительно группа высокого риска с ХБП и сердечной недостаточностью, особенно с целью максимизации терапии РААС.

Статистическая мера результата:

Достижение целевого уровня RAASi без гиперкалиемии, т. е. уровень калия в сыворотке >5,6 ммоль/л (и калий >6,0 ммоль/л). ммоль//л)

Определение события:

Бинарный исход определяется как достижение уровня калия >5,6 ммоль/л в течение испытательного периода. Уровень калия в сыворотке будет измеряться в пунктах оказания медицинской помощи и в лабораторных условиях. Для расширенного исследования событие будет определено как калий>6,0. ммоль/л.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Мы предлагаем пилотное рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование 1:1 для изучения эффекта потенциального препарата, направленного на снижение уровня калия при приеме в сочетании с РААС. Рандомизация стратифицируется по исходной дозе РААС, которую получают пациенты, когда они присоединяются к испытанию. Все подходящие пациенты будут рандомизированы в группу приема Локельма перорально или эквивалентного плацебо.

Испытание будет состоять из следующих фаз: скрининг, коррекционная фаза и поддерживающая фаза. Во время скрининга будет оцениваться соответствие требованиям пациента. После завершения скрининга подходящие пациенты будут рандомизированы в группу Локелма или Плацебо, и будет начата начальная фаза коррекции уровня калия. На этом этапе будет использоваться фаза коррекции дозы в соответствии с инструкцией по применению (10 мг трижды в день) и она будет продолжаться не более 48 часов. В течение этого периода калий будет оцениваться через 48 часов, и пациенты с нормокалаемией (K+ между 3,5 и 5) будут переведены на поддерживающую фазу и начнут поддерживающую фазу режима дозирования. Через 48 часов все пациенты будут переведены на поддерживающую фазу, независимо от того, будет ли у них нормокалаемия в этот момент времени. На этапе обслуживания будет происходить титрование IP, как показано ниже.

Параллельно с интраперитонеальным введением пациенту будет начато лечение иАПФ/БРА и МРА, или, если пациент уже принимает иАПФ/БРА и МРА, будет усилено лечение. Подробнее см. в разделе «Схема исследования» и ниже.

Согласие Полное информированное согласие будет получено до того, как участник будет выполнять какие-либо действия, специально предназначенные для целей исследования.

Врач общей практики участника будет проинформирован в письменной форме об его участии в исследовании.

Базовые данные Базовые данные будут записаны в eCRF (веб-безопасная система «redcap») и будут включать демографические данные, такие как возраст, пол, этническая принадлежность; клинические сопутствующие заболевания, такие как диабет, гипертензия, ишемическая болезнь сердца; сердечно-сосудистые факторы риска, такие как гиперхолестеринемия, ИМТ, курение, семейный анамнез ИБС; результаты анализа крови, такие как гемоглобин, ферритин, мочевина, креатинин, натрий, калий, BNP, тропонин, кальций, фосфат, ПТГ, ЭКГ и результаты эхокардиограммы. Кроме того, мы будем записывать пульс, АД (в среднем 3), массу тела, отеки, хрипы в груди, повышенное яремное венозное давление (JVP), оценку слабости, оценку качества жизни.

Оценки проб Пациентов будут осматривать каждые две недели для проверки безопасности, анализов крови, дозирования лекарств и дозирования РААС. В анамнезе будут записаны данные о симптомах сердечной недостаточности, одышке, усталости, отеках ног; данные физического осмотра, вес, отек, хрипы в груди; анализ крови на натрий, калий, креатинин и дозу препарата.

В конце пробного визита будет записано то же самое вместе с оценкой качества жизни. Долгосрочные последующие оценки В конце исследования данные пациента будут собраны из EPR о дозе РААС и исходах их визитов для оказания стандартной медицинской помощи. Никаких последующих посещений, связанных с судебным разбирательством, не будет.

Критерии исключения Пациент может быть исключен из исследования по его просьбе или по соображениям безопасности (например, SUSAR). Каждый вывод будет заменен. Их данные будут собираться из ЭПР до конца исследования. Исследование может быть остановлено, если имеется несколько SUSAR; это будет обсуждаться с DMC.

Хранение и анализ клинических (биологических) образцов Образец будет собран, а сыворотка/плазма будут храниться в морозильной камере при температуре -80 градусов Цельсия в научно-исследовательском институте сердечно-сосудистых заболеваний для будущего биохимического анализа.

Окончание испытания Испытание завершится последним посещением последнего пациента. MHRA и REC будут уведомлены в течение 90 дней после окончания пробного периода.

ПРОБНЫЕ ЛЕЧЕНИЯ Локелма или соответствующее Плацебо будет вводиться по 10 г трижды в день в течение первых 48 часов. Если нормокалиемия, определяемая как K+ между 3,5 и 5, достигается раньше, следует начинать поддерживающую фазу дозирования, начиная с 5 г в день. Если к концу фазы коррекции нормокалиемия не достигается, пациенту назначают 10 г в сутки.

Во время поддерживающей фазы IP будет титроваться следующим образом:

Доза в начале визита Уровень калия в сыворотке в конце визита Изменение дозы в конце визита При приеме 10 г ежедневно 5,0-6,0 ммоль/л Продолжать 10 г ежедневно 3,5-5,0 ммоль/л Перейти на 5 г в день <3,5 ммоль/л Прекратить >6 ммоль/л Прекратить и начать спасательную операцию Если на 5 г в день >5,0 ммоль/л Перейти на 10 г в день 3,5-5,0 ммоль/л Продолжить 5 г в день <3,5 ммоль/л Прекратить При приеме 0 г в день (временная остановка) <= 5 Продолжить без внутрибрюшинного введения >5 Начать 5 г в день

Прием препарата можно возобновить через 2 недели после отмены из-за гипокалиемии в зависимости от результатов анализа крови.

В течение первых двух недель после рандомизации пациент будет продолжать получать исходное лечение RAASi. Затем доза РААС будет увеличиваться ступенчато, как указано выше, каждые две недели при условии отсутствия аллергии, тяжелой гиперкалиемии (калий >6,0 ммоль/л) или симптоматической гипотензии.

В случае аллергии или выраженной гиперкалиемии лечение РААСи прекращают без возможности повторного начала. В случае симптоматической гипотензии изменение дозировки будет отложено. Изменения дозы будут разрешены в течение 2 дней после запланированного визита.

Другое сопутствующее лечение и мониторинг Прием других сопутствующих препаратов будет продолжен. В течение испытательного периода клиницистам рекомендуется использовать диуретики, такие как фуросемид, при застойных явлениях в легких, одышке и отеках в дозах 40–160 мг в день (или эквивалент буметанида 1–4 мг) и метолазон в дозе 2,5–5 мг в день по клиническим показаниям. Пациентам будет предложено контролировать собственное артериальное давление в домашних условиях.