CKD 및 심부전에서 RAAS 최대화를 위한 Lokelma. (LIFT)

심부전이 있는 CKD 환자에서 RAAS 억제의 최대화를 위한 제목 Lokelma; RCT(LiFT) 임상 3상 시험 설계 이중 맹검, 위약 대조, 무작위 시험 참가자 모집단 수축기 심부전 만성 신장 질환 3-5 및 RAASi 없음/최대하 이하 환자

포함 기준: :

• 연령 >18세
• 심부전, 임상적 또는 에코 확인(HFrEF); EF를 결정할 수 있는 경우 AF 환자가 포함됩니다.
• NYHA 클래스 II ~ IV
• 혈청 칼륨 5.0-5.5mmol/L
• 적절한 혈압(수축기>90mmHg 및 체위성 저혈압 없음, 수축기 혈압 >20 강하 또는 자세 변화 시 현기증, 임상 상태가 호전되지 않는 한 고용량의 ACEi/ARB 또는 MRA로 인한 증상성 저혈압 환자 제외 )
• 안정적인 eGFR <60 ml/min/1.73m2인 CKD
• ACEi/ARB 및/또는 MRA 또는 둘 다의 없음 또는 준최대 용량

제외:

• 임신
• 활성 악성 종양 또는 감염
• BMI>35kg/m2
• 조절이 잘 안되는 당 HBA1C> 70mmol/mmol
• 최근 ACS
• 칼륨 요법
• QT>550msec 연장, 선천성 QT 증후군 및 약물 중단이 필요한 QT 연장 병력 계획된 표본 크기/대상 130명

치료 기간 2~12주 추적 기간 4~14주 계획된 시험 기간 18개월 목표

결과 측정: 1차 및 2차 결과에 대해서는 아래를 참조하십시오. 이 연구의 목적은 K+를 유지하면서 환자가 목표 레닌-안지오텐신-알도스테론-시스템 억제제(RAASi) 용량을 달성할 수 있도록 하는 것과 관련하여 SZC(지르코늄 사이클로실리케이트 나트륨)와 위약을 비교하는 것입니다. < 5.6. (각 그룹의 환자 수 및 비율)

연구용 의약품 나트륨 지르코늄 사이클로실리케이트

제형, 용량, 투여 경로 분말형, 물에 녹여 경구 복용, 10g TDS를 48시간 동안 섭취한 후 1일 10 또는 5g

배경 만성 신장 질환(CKD)은 심부전 환자에서 흔하며, 1,076,104명의 환자에 대한 메타 분석에서 32%, 우리 병원에 입원한 모든 급성 심부전 환자의 47%입니다. [담만,K. 2014] 이 환자들은 사망률이 2.4배 더 높습니다. 잠재적으로 생명을 구할 수 있는 수축기 심부전 치료제는 고칼륨혈증의 위험으로 인해 CKD 및 심부전 환자에게 사용되지 않습니다. 이러한 약물에는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 및 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제(MRA)가 포함됩니다[Bowling 2013; 에샬리에, R. 2013]. ACEi 및 MRA를 사용하는 CKD 4-5기 환자의 고칼륨혈증 위험은 높고 잠재적으로 치명적입니다. [Sarafidis, P.A. 2012] 따라서 이러한 환자를 관리하는 일반의, 일반의 및 심장 전문의는 혈청 칼륨을 증가시킬 수 있는 약물을 사용하는 것을 꺼려합니다[Epstein,M. 2015].

세인트 조지의 경험:

세인트 조지 병원에 입원한 851명의 환자를 대상으로 한 1,056건의 급성 심부전 입원 연구에서 CKD 4/5기 및 수축기 심부전 환자는 CKD가 없는 환자에 비해 ACEi/ARB를 받을 가능성이 낮았습니다(36% 대 84%; p< 0.001) 및 MRA를 받을 가능성이 적음(17% 대 57%; p<0.001) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12185/full [젠킨스,R. 2017]. 이러한 발견으로 인해 St George's 병원에 신부전-심부전 서비스가 설립되었으며, 이 환자들에 대한 치료를 개선하기 위해 3개의 지역 임상 커미셔닝 그룹이 자금을 지원했습니다.

세인트 조지 병원에는 심부전 병동이 있으며 최근에는 신부전-심부전 서비스를 제공합니다. 2017년 3월과 9월 사이에 우리의 신부전-심부전 클리닉에 대한 모든 새로운 의뢰에 대한 감사에 따르면 좌심실 수축 기능 장애가 있는 모든 환자의 3%만이 최대 용량의 ACEi/ARB를 사용했으며 2%만이 최대 용량의 MRA. 2017년 3월 1일부터 10월 5일까지 심부전 클리닉에서 CKD 환자 200명을 대상으로 한 또 다른 감사에서 환자의 13%만이 ACEi/ARB 최대 용량을 투여받았고 2%는 MRA 최대 용량을 투여받았습니다.

고칼륨혈증에 대한 지르코늄 사이클로실리케이트 나트륨(SZC):

최근 연구에서는 소듐 지르코늄 사이클로실리케이트가 비-CKD, CKD 및 심부전 환자에서 개별적으로 혈청 칼륨을 낮추는 것으로 나타났습니다[Ash,S.R. 2015년; 팩햄, D.K. 2015년; 코시보로드,M. 2014; 앵커, S.D. 2015]. 또 다른 칼륨 바인더도 효과적인 것으로 나타났습니다. 258명의 환자를 대상으로 한 3상 무작위 대조 시험에서 소듐 지르코늄 사이클로실리케이트는 48시간 만에 혈청 칼륨을 5.6에서 4.5mmol/L로 낮추고 90%에서 <5.1mmol/L의 칼륨을 유지했습니다(위약 환자의 48%와 대조). . 대부분의 칼륨 결합제 연구는 짧았으며 특히 RAASi 요법을 최대화하기 위한 목적으로 CKD 및 심부전이 있는 고위험군을 독점적으로 조사한 연구는 없습니다.

통계적 결과 측정:

고칼륨혈증 없이 RAASi 목표 수준 달성, 즉 혈청 칼륨 >5.6mmol/L(및 칼륨 >6.0) 밀리몰//L)

이벤트 정의:

두 가지 결과는 시험 기간 내에 >5.6mmol/L의 칼륨 수치에 도달하는 것으로 정의됩니다. 혈청 칼륨은 현장 진료 및 실험실 검사로 측정됩니다. 확장된 연구의 경우 이벤트는 칼륨>6.0으로 정의됩니다. 밀리몰/L.

시험 설계 우리는 RAASi와 함께 복용할 경우 칼륨 수치를 낮추는 것을 목표로 하는 잠재적인 약물의 효과를 조사하기 위해 파일럿 1:1 무작위 위약 대조 임상 시험을 제안합니다. 무작위배정은 환자가 임상시험에 참여할 때 받게 되는 기준선 RAASi 용량에 따라 계층화됩니다. 모든 적격 환자는 경구 Lokelma 또는 동등한 위약으로 무작위 배정됩니다.

시험은 다음 단계로 구성됩니다: 스크리닝, 수정 단계 및 유지 단계. 선별 과정에서 환자의 적격성을 평가합니다. 스크리닝이 완료된 후 적격 환자는 Lokelma 또는 위약에 무작위 배정되고 초기 칼륨 교정 단계가 시작됩니다. 이 단계는 라벨(1일 3회 10mg)에 따라 교정 단계 투여를 사용하며 최대 48시간입니다. 이 기간 동안 칼륨은 48시간에 평가되고 정상칼륨혈증(3.5~5 사이의 K+)으로 판단된 환자는 유지 단계로 전환되고 유지 단계 투약 요법을 시작합니다. 48시간 후, 모든 환자는 해당 시점에서 정상칼륨혈증이 있는지 여부에 관계없이 유지 단계로 전환됩니다. 유지 관리 단계에서 아래와 같이 IP 적정이 수행됩니다.

IP 투여와 동시에 환자의 ACEi/ARB 및 MRA 치료가 시작되거나 환자가 이미 ACEi/ARB 및 MRA 치료를 받는 경우 강화됩니다. 자세한 내용은 연구 스키마 및 아래를 참조하십시오.

동의 참가자가 특히 연구 목적을 위한 활동을 수행하기 전에 전체 정보에 입각한 동의를 얻습니다.

참가자의 GP는 연구 참여에 대해 서면으로 통보받게 됩니다.

기본 데이터 기본 데이터는 eCRF(웹 기반 보안 시스템 "redcap")에 기록되며 연령, 성별, 민족과 같은 인구 통계를 포함합니다. 당뇨병, 고혈압, 허혈성 심장 질환과 같은 임상적 동반이환; 고콜레스테롤혈증, BMI, 흡연, IHD의 가족력과 같은 심혈관 위험 인자; 헤모글로빈, 페리틴, 요소, 크레아티닌, 나트륨, 칼륨, BNP, 트로포닌, 칼슘, 인산염, PTH, ECG와 같은 혈액 검사 결과 및 심초음파 결과. 또한 맥박, 혈압(평균 3), 체중, 부종, 흉부 염발음, 경정맥압(JVP) 상승, 노쇠 점수, QOL 점수를 기록합니다.

시험 평가 안전 점검, 혈액 검사, 약물 투약 및 RAASi 투약을 위해 2주마다 환자를 보게 됩니다. 데이터는 심부전, 숨가쁨, 피로, 다리 부기의 증상에 대한 기록에 기록됩니다. 신체 검사 소견, 체중, 부종, 흉부 수포; 혈액 검사 나트륨, 칼륨, 크레아티닌 및 약물 용량.

시험 방문의 끝은 QOL 점수와 함께 동일하게 기록됩니다. 장기 후속 평가 시험 종료 시 환자의 데이터는 RAASi 용량 및 표준 치료 방문의 결과에 대한 EPR에서 수집됩니다. 재판과 관련된 후속 방문은 없을 것입니다.

철회 기준 환자가 요청하거나 안전 문제(예: SUSAR)로 인해 연구에서 철회될 수 있습니다. 인출할 때마다 교체됩니다. 그들의 데이터는 연구가 끝날 때까지 EPR에서 수집됩니다. SUSAR이 여러 개인 경우 연구를 중단해야 할 수도 있습니다. 이것은 DMC와 논의될 것입니다.

임상(생물학적) 검체의 보관 및 분석 검체를 채취하여 혈청/혈장을 향후 생화학적 분석을 위해 심혈관연구소 영하 80도 냉동고에 보관합니다.

시험 종료 마지막 환자의 마지막 방문으로 시험이 종료됩니다. MHRA와 REC는 평가판 종료 후 90일 이내에 통지를 받게 됩니다.

시도 치료 Lokelma 또는 일치하는 위약은 초기 48시간 동안 매일 세 번 10g을 투여합니다. 3.5~5 사이의 K+로 정의되는 정상칼륨혈증에 더 일찍 도달하면 유지 단계 투여가 시작되며 매일 5g부터 시작합니다. 교정 단계가 끝날 때까지 정상칼륨혈증에 도달하지 않으면 환자는 1일 10g 투여를 시작합니다.

유지 관리 단계에서 IP는 다음과 같이 적정됩니다.

방문 시작 시 용량 방문 종료 시 혈청 칼륨 방문 종료 시 용량 변경 매일 10g인 경우 5.0-6.0mmol/l 매일 10g 계속 3.5-5.0 mmol/l 매일 5g으로 변경 <3.5mmol/l 중지 >6mmol/l 중지 및 구조 시작 매일 5g인 경우 >5.0mmol/l 매일 10g으로 변경 3.5-5.0 mmol/l 매일 5g 계속 <3.5mmol/l 중지 매일 0g인 경우(일시 중지) <= 5 IP 없이 계속 >5 매일 5g 시작

혈액 결과에 따라 저칼륨혈증으로 인해 중단 후 2주 후에 약물을 다시 시작할 수 있습니다.

환자는 무작위 배정 후 처음 2주 동안 기준선 RAASi 치료를 유지합니다. 알레르기, 중증 고칼륨혈증(칼륨 >6.0mmol/L) 또는 증상이 있는 저혈압이 없는 경우 RAASi의 용량을 2주마다 위에서 언급한 대로 단계적으로 증량합니다.

알레르기 또는 중증 고칼륨혈증이 관찰되는 경우, RAASi 치료를 중단하고 다시 시작할 가능성은 없습니다. 증상이 있는 저혈압의 경우 용량 변경이 지연됩니다. 용량 변경은 예정된 방문 2일 이내에 허용됩니다.

기타 병용 치료 및 모니터링 기타 병용 약물은 계속됩니다. 시험 기간 동안 임상의는 폐울혈, 숨가쁨 및 부종에 대해 푸로세마이드와 같은 이뇨제를 매일 40-160mg(또는 이에 상응하는 부메타니드 1-4mg), 메톨라존 2.5-5mg을 임상적으로 지시된 대로 매일 사용하도록 권장합니다. 환자는 집에서 자신의 혈압을 모니터링하도록 권장됩니다.