Lokelma para Maximização do RAAS em DRC e Insuficiência Cardíaca. (LIFT)

Título Lokelma para maximização da inibição do RAAS em pacientes com DRC com Insuficiência Cardíaca; ECR (LiFT) Fase clínica Fase III Projeto de estudo Duplo-cego, controlado por placebo, randomizado População de participantes Pacientes com insuficiência cardíaca sistólica, doença renal crônica 3-5 e sem RAASi/submáximo

Critério de inclusão: :

• Idade >18 anos
• Insuficiência cardíaca clínica ou ecoconfirmada (ICFEr); pacientes com FA serão incluídos desde que a FE possa ser determinada
• Classe II a IV da NYHA
• Potássio sérico 5,0-5,5 mmol/L
• Pressão arterial adequada (>90 mm Hg sistólica e sem hipotensão postural; queda da pressão arterial sistólica >20 ou sensação de tontura com mudança de postura; excluir pacientes com hipotensão sintomática devido a altas doses de IECA/BRA ou ARM, a menos que o quadro clínico tenha melhorado )
• DRC com eGFR estável <60 ml/min/1,73m2
• Nenhum ou dose submáxima de IECA/ARB e/ou ARM ou ambos

Exclusão:

• Gravidez
• Malignidade ativa ou infecção
• IMC>35 kg/m2
• Açúcar mal controlado HBA1C> 70 mmol/mmol
• ACS recente
• Terapia de potássio
• QT prolongado > 550msec, síndrome do QT congênito e história de prolongamento do QT exigindo descontinuação do medicamento Tamanho planejado da amostra/alvo 130 pacientes

Duração do tratamento 2 a 12 semanas Duração do acompanhamento 4-14 semanas Período experimental planejado 18 meses Objetivos

Medidas de resultado: veja abaixo os resultados primários e secundários, brevemente, os objetivos do estudo comparam o ciclosilicato de zircônio de sódio (SZC) e o placebo no que diz respeito a permitir que os pacientes atinjam a dose alvo de inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAASi) mantendo K + < 5.6. (número e proporção de pacientes em cada grupo)

Medicamento Experimental Ciclosilicato de Zircônio e Sódio

Formulação, Dose, Via de Administração Em pó, para ser tomado por via oral dissolvido em água, 10 g TDS por 48 horas seguido de 10 ou 5 g por dia

ANTECEDENTES A doença renal crônica (DRC) é comum em pacientes com insuficiência cardíaca, 32% em uma meta-análise de 1.076.104 pacientes e 47% em todas as internações por insuficiência cardíaca aguda em nosso hospital. [Damman, K. 2014] Esses pacientes sofrem mortalidade 2,4 vezes maior. Medicamentos potencialmente salvadores para insuficiência cardíaca sistólica não são usados ​​em pacientes com DRC e insuficiência cardíaca devido ao risco de hipercalemia. Esses medicamentos incluem inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (ECA) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (ARB) e antagonistas dos receptores de mineralocorticóides (MRA) [Bowling 2013; Escalier, R. 2013]. O risco de hipercalemia em pacientes com DRC estágio 4-5 em IECA e ARM é alto e potencialmente fatal. [Sarafidis, P.A. 2012] Portanto, há relutância entre os clínicos gerais, clínicos gerais e cardiologistas que tratam esses pacientes em usar medicamentos que podem aumentar o potássio sérico [Epstein, M. 2015].

Experiência de São Jorge:

Em um estudo de 1.056 internações por insuficiência cardíaca aguda de 851 pacientes no St George's Hospital, pacientes com DRC estágio 4/5 e insuficiência cardíaca sistólica tiveram menor probabilidade de receber IECA/BRA em comparação com pacientes sem DRC (36% versus 84%; p< 0,001) e menos propensos a receber ARM (17% versus 57%; p<0,001) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12185/full [Jenkins, R. 2017]. Essas descobertas levaram à criação de um serviço de insuficiência renal e insuficiência cardíaca no St George's Hospital, financiado por três grupos locais de comissionamento clínico para melhorar o atendimento a esses pacientes.

O St George's Hospital tem uma unidade de insuficiência cardíaca estabelecida e, mais recentemente, um serviço de insuficiência renal e insuficiência cardíaca. A auditoria de todos os novos encaminhamentos para nossa clínica de insuficiência renal e insuficiência cardíaca entre março e setembro de 2017 mostrou que apenas 3% de todos os pacientes com disfunção sistólica ventricular esquerda estavam em dose máxima de IECA/BRA e apenas 2% estavam em dose máxima de MRA. Em outra auditoria de 200 pacientes com DRC acompanhados em nossas clínicas de insuficiência cardíaca entre 1º de março e 5 de outubro de 2017, apenas 13% dos pacientes estavam em dose máxima de IECA/ARA e 2% em dose máxima de ARM.

Ciclosilicato de zircônio e sódio (SZC) para hipercalemia:

Estudos recentes mostraram que o ciclosilicato de zircônio e sódio reduz o potássio sérico não-CKD, CKD e separadamente em pacientes com insuficiência cardíaca [Ash, S.R. 2015; Packham, D.K. 2015; Kosiborod, M. 2014; Anker, S. D. 2015]. Outro aglutinante de potássio também se mostrou eficaz. Em um estudo controlado randomizado de fase 3 com 258 pacientes, o ciclosilicato de zircônio de sódio reduziu o potássio sérico de 5,6 para 4,5 mmol/L em 48 horas e manteve um potássio <5,1 mmol/L em 90% (em oposição a 48% dos pacientes que receberam placebo . A maioria dos estudos com ligantes de potássio foi curta e nenhum investigou exclusivamente o grupo de alto risco com DRC e insuficiência cardíaca, particularmente com o objetivo de maximizar a terapia com RAASi.

Medida de resultado estatístico:

Atingir o nível alvo de RAASi sem hipercalemia, ou seja, potássio sérico > 5,6 mmol/L (e potássio > 6,0 mmol//L)

Definição do evento:

O resultado binário é definido como atingir o nível de potássio de > 5,6 mmol/L dentro do período experimental. O potássio sérico será medido por ponto de atendimento e testes laboratoriais. Para o estudo estendido, o evento será definido como um potássio>6,0 mmol/L.

DESENHO DO ENSAIO Propomos um ensaio clínico piloto randomizado 1:1 controlado por placebo para investigar o efeito do potencial medicamento visando diminuir os níveis de potássio se tomado em conjunto com RAASi. A randomização é estratificada pela dose basal de RAASi a que os pacientes são submetidos quando entram no estudo. Todos os pacientes elegíveis serão randomizados para Lokelma oral ou placebo equivalente.

O ensaio será composto pelas seguintes fases: triagem, fase de correção e fase de manutenção. Durante a triagem, a elegibilidade do paciente será avaliada. Após a conclusão da triagem, os pacientes elegíveis serão randomizados para Lokelma ou Placebo e a fase inicial de correção de potássio será iniciada. Esta fase usará a dosagem da fase de correção de acordo com o rótulo (10 mg três vezes ao dia) e terá no máximo 48 horas de duração. Durante este período, o potássio será avaliado em 48 horas, e os pacientes considerados normocalêmicos (K+ entre 3,5 e 5) serão transferidos para a fase de manutenção e iniciarão o regime posológico da fase de manutenção. Após 48h, todos os pacientes serão transferidos para a fase de manutenção, independentemente de estarem ou não normocalêmicos naquele momento. Durante a fase de manutenção, ocorrerá uma titulação de IP conforme mostrado abaixo.

Paralelamente à administração IP, o tratamento de um paciente com ACEi/ARB e MRA será iniciado ou, se um paciente já estiver em ACEi/ARB e MRA, será intensificado. Para obter detalhes, consulte Esquema de estudo e abaixo.

Consentimento O consentimento informado completo será obtido antes que o participante se submeta a qualquer atividade especificamente para os propósitos do estudo.

O GP do participante será informado por escrito de sua participação no estudo.

Dados da linha de base Os dados da linha de base serão registrados no eCRF (sistema seguro baseado na web "redcap") e incluirão dados demográficos como idade, sexo, etnia; comorbidades clínicas como diabetes, hipertensão, cardiopatia isquêmica; fatores de risco cardiovascular como hipercolesterolemia, IMC, tabagismo, história familiar de DIC; resultados de exames de sangue, como hemoglobina, ferritina, uréia, creatinina, sódio, potássio, BNP, troponina, cálcio, fosfato, PTH, ECG e resultados de um ecocardiograma. Além disso, registraremos pulso, PA (média de 3), peso, edema, crepitações no peito, pressão venosa jugular elevada (JVP), pontuação de fragilidade, pontuação de QOL.

Avaliações de testes Os pacientes serão vistos a cada duas semanas para verificações de segurança, exames de sangue, dosagem de drogas e dosagem de RAASi. Os dados serão registrados no histórico de sintomas de insuficiência cardíaca, falta de ar, cansaço, inchaço nas pernas; achado do exame físico, peso, edema, crepitações no peito; exame de sangue sódio, potássio, creatinina e dosagem da droga.

O final da visita experimental registrará o mesmo junto com a pontuação de QOL. Avaliações de acompanhamento de longo prazo No final do estudo, os dados do paciente serão coletados do EPR sobre a dose de RAASi e o resultado de suas visitas padrão de atendimento. Não haverá visitas de acompanhamento relacionadas ao estudo.

Critérios de retirada O paciente pode ser retirado do estudo se assim o solicitar, ou devido a questões de segurança (como um SUSAR). Cada retirada será substituída. Seus dados serão coletados do EPR até o final do estudo. O estudo pode precisar ser interrompido se houver vários SUSARs; isso será discutido com o DMC.

Armazenamento e análise de amostras clínicas (biológicas) A amostra será coletada e o soro/plasma será armazenado em freezer a -80 graus Celsius no instituto de pesquisa cardiovascular para futuras análises bioquímicas.

Fim do estudo O estudo terminará com a última visita do último paciente. O MHRA e o REC serão notificados dentro de 90 dias após o término do teste.

TRATAMENTOS EXPERIMENTAIS Lokelma ou placebo correspondente serão administrados 10 g três vezes ao dia durante as 48 horas iniciais. Se a normocalemia, definida como K+ entre 3,5 e 5, for atingida mais cedo, a dosagem da fase de manutenção será iniciada, começando com 5 g diários. Se no final da fase de correção a normocalemia não for atingida, o paciente iniciará a dosagem diária de 10 g.

Durante a fase de manutenção, o IP será titulado da seguinte forma:

Dose no início da visita Potássio sérico no final da visita Alteração da dose no final da visita Se em 10 g diariamente 5,0-6,0 mmol/l Continuar 10 g diariamente 3,5-5,0 mmol/l Alterar para 5 g diários <3,5 mmol/l Parar >6 mmol/l Interromper e iniciar resgate Se em 5 g diários >5,0 mmol/l Alterar para 10 g diários 3,5-5,0 mmol/l Continuar 5 g diariamente <3,5 mmol/l Parar Se estiver em 0 g diariamente (parada temporária) <= 5 Continuar sem IP >5 Iniciar 5 g diariamente

O medicamento pode ser reiniciado 2 semanas após a descontinuação devido à hipocalemia, dependendo do resultado do sangue.

Um paciente permanecerá em seu tratamento basal com RAASi durante as duas primeiras semanas após a randomização. A dose de RAASi será então aumentada gradualmente, conforme mencionado acima, a cada duas semanas, desde que não haja alergia, hipercalemia grave (potássio > 6,0 mmol/L) ou hipotensão sintomática.

Em caso de alergia ou hipercalemia grave, o tratamento com RAASi será interrompido sem possibilidade de reinício. Em caso de hipotensão sintomática, a alteração da dosagem será adiada. As alterações de dose serão permitidas dentro de 2 dias da visita agendada.

Outros tratamentos concomitantes e monitoramento Outros medicamentos concomitantes continuarão. Durante o período experimental, os médicos são aconselhados a usar diuréticos como furosemida para congestão pulmonar, falta de ar e edema em doses de 40-160 mg por dia (ou bumetanida equivalente a 1-4 mg) e metolazona 2,5 a 5 mg por dia conforme clinicamente indicado. Os pacientes serão encorajados a monitorar suas próprias pressões sanguíneas em casa.