Lokelma voor RAAS-maximalisatie bij CKD en hartfalen. (LIFT)

Titel Lokelma voor maximalisatie van RAAS-remming bij CKD-patiënten met hartfalen; RCT (LiFT) klinische fase fase III onderzoeksopzet Dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde proefpopulatie Patiënten met systolisch hartfalen chronische nierziekte 3-5 en geen/submaximale RAASi

Opnamecriteria: :

• Leeftijd >18 jaar
• Hartfalen, klinisch of echo bevestigd (HFrEF); patiënten met AF worden opgenomen op voorwaarde dat de EF kan worden bepaald
• NYHA klasse II tot IV
• Serumkalium 5,0-5,5 mmol/L
• Adequate bloeddruk (> 90 mm Hg systolisch en zonder posturale hypotensie; daling van de systolische bloeddruk> 20 of duizeligheid bij verandering van houding; patiënten met symptomatische hypotensie als gevolg van hoge doses ACEi/ARB of MRA uitsluiten tenzij de klinische toestand is verbeterd )
• CKD met stabiele eGFR <60 ml/min/1.73m2
• Geen of submaximale dosis ACEi/ARB en/of MRA of beide

Uitsluiting:

• Zwangerschap
• Actieve maligniteit of infectie
• BMI>35kg/m2
• Slecht gereguleerde suiker HBA1C> 70 mmol/mmol
• Recente ACS
• Kalium therapie
• Verlengde QT>550 msec, congenitaal QT-syndroom en voorgeschiedenis van QT-verlenging waarvoor stopzetting van het geneesmiddel nodig was Geplande steekproefomvang/doel 130 patiënten

Behandelingsduur 2 tot 12 weken Follow-upduur 4-14 weken Geplande proefperiode 18 maanden Doelstellingen

Uitkomstmaten: zie hieronder voor de primaire en secundaire uitkomsten. De studie beoogt in het kort natriumzirkoniumcyclosilicaat (SZC) en placebo te vergelijken met betrekking tot het in staat stellen van patiënten om de beoogde dosis renine-angiotensine-aldosteron-systeemremmers (RAASi) te bereiken met behoud van K+ < 5.6. (aantallen en proportie patiënten in elke groep)

Geneesmiddel voor onderzoek Natriumzirkoniumcyclosilicaat

Formulering, dosis, toedieningsweg Poedervorm, oraal in te nemen opgelost in water, 10 g TDS gedurende 48 uur gevolgd door 10 of 5 g per dag

ACHTERGROND Chronische nierziekte (CKD) komt vaak voor bij patiënten met hartfalen, 32% in een meta-analyse van 1.076.104 patiënten en 47% bij alle opnames met acuut hartfalen in ons ziekenhuis. [Damman, K. 2014] Deze patiënten hebben een 2,4 keer hogere mortaliteit. Mogelijk levensreddende medicijnen voor systolisch hartfalen worden niet gebruikt bij patiënten met CKD en hartfalen vanwege het risico op hyperkaliëmie. Deze medicijnen zijn onder meer angiotensineconverterende enzymremmers (ACEi) of angiotensinereceptorblokkers (ARB) en mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA) [Bowling 2013; Eschalier, R. 2013]. Het risico op hyperkaliëmie bij CKD stadium 4-5 patiënten die ACEi en MRA gebruiken is hoog en mogelijk fataal. [Sarafidis, P.A. 2012] Daarom is er terughoudendheid bij huisartsen, huisartsen en cardiologen die deze patiënten behandelen om medicijnen te gebruiken die het serumkalium kunnen verhogen [Epstein,M. 2015].

St George's ervaring:

In een onderzoek onder 1056 opnames met acuut hartfalen van 851 patiënten in het St George's Hospital hadden patiënten met CKD stadium 4/5 en systolisch hartfalen minder kans om ACEi/ARB te krijgen in vergelijking met patiënten zonder CKD (36% versus 84%; p< 0,001) en minder kans op MRA (17% versus 57%; p<0,001) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12185/full [Jenkins,R. 2017]. Deze bevindingen hebben geleid tot het opzetten van een nierfalen-hartfalendienst in het St George's Hospital, gefinancierd door drie lokale klinische opdrachtgroepen om de zorg voor deze patiënten te verbeteren.

Het St George's Hospital heeft een gevestigde hartfalenafdeling en meer recentelijk een nierfalen-hartfalendienst. Audit van alle nieuwe verwijzingen naar onze nierfalen-hartfalenkliniek tussen maart en september 2017 hebben aangetoond dat slechts 3% van alle patiënten met linker ventrikel systolische disfunctie de maximale dosis ACEi/ARB kreeg, en slechts 2% de maximale dosis MRA. Bij een andere audit van 200 patiënten met CKD, gevolgd in onze hartfalenklinieken tussen 1 maart en 5 oktober 2017, kreeg slechts 13% van de patiënten de maximale dosis ACEi/ARB en 2% de maximale dosis MRA.

Natriumzirkoniumcyclosilicaat (SZC) voor hyperkaliëmie:

Recente onderzoeken hebben aangetoond dat natriumzirkoniumcyclosilicaat het serumkalium verlaagt, niet-CKD, CKD en afzonderlijk bij patiënten met hartfalen [Ash,S.R. 2015; Packham, D.K. 2015; Kosiborod, M. 2014; Anker, SD 2015]. Er is ook aangetoond dat een ander kaliumbindmiddel effectief is. In een gerandomiseerde gecontroleerde fase 3-studie met 258 patiënten verlaagde natriumzirkoniumcyclosilicaat het serumkalium van 5,6 naar 4,5 mmol/L in 48 uur en handhaafde het een kaliumgehalte van <5,1 mmol/L bij 90% (in tegenstelling tot 48% van de patiënten op placebo . De meeste onderzoeken naar kaliumbinders zijn kort geweest en geen ervan heeft uitsluitend de risicogroep met CKD en hartfalen onderzocht, met name met als doel de RAASi-therapie te maximaliseren.

Statistische uitkomstmaat:

Het bereiken van het doelniveau van RAASi zonder hyperkaliëmie, d.w.z. serumkalium van >5,6 mmol/L (en kalium>6,0 mmol//L)

Evenement definitie:

De binaire uitkomst wordt gedefinieerd als het bereiken van een kaliumspiegel van >5,6 mmol/L binnen de proefperiode. Serumkalium wordt gemeten door point-of-care en laboratoriumtesten. Voor de uitgebreide studie zal het voorval worden gedefinieerd als een kalium>6,0 mmol/L.

PROEFOPZET We stellen een pilot 1:1 gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie voor om het effect te onderzoeken van het potentiële geneesmiddel dat gericht is op het verlagen van de kaliumspiegels indien het samen met RAASi wordt ingenomen. Randomisatie is gestratificeerd op basis van de baseline RAASi-dosis waaraan de patiënten worden onderworpen wanneer ze deelnemen aan het onderzoek. Alle in aanmerking komende patiënten zullen worden gerandomiseerd naar orale Lokelma of gelijkwaardige placebo.

De proef zal bestaan ​​uit de volgende fasen: screening, correctiefase en onderhoudsfase. Tijdens de screening wordt beoordeeld of een patiënt in aanmerking komt. Nadat de screening is voltooid, worden de in aanmerking komende patiënten gerandomiseerd naar Lokelma of Placebo en wordt de initiële kaliumcorrectiefase gestart. Deze fase zal de dosering van de correctiefase gebruiken volgens het etiket (10 mg driemaal daags) en duurt maximaal 48 uur. Gedurende deze periode zal kalium na 48 uur worden beoordeeld en zullen patiënten die als normokalaemisch (K+ tussen 3,5 en 5) worden beoordeeld, worden overgezet naar de onderhoudsfase en het doseringsregime voor de onderhoudsfase starten. Na 48 uur gaan alle patiënten over naar de onderhoudsfase, ongeacht of ze op dat moment al dan niet normokalaemisch zijn. Tijdens de onderhoudsfase vindt een titratie van IP plaats zoals hieronder weergegeven.

Parallel aan de IP-toediening wordt de ACEi/ARB- en MRA-behandeling van een patiënt gestart of, als een patiënt al ACEi/ARB en MRA gebruikt, geïntensiveerd. Zie Studieschema en hieronder voor meer informatie.

Toestemming Volledige geïnformeerde toestemming zal worden verkregen voordat de deelnemer activiteiten ondergaat die specifiek voor de doeleinden van het onderzoek zijn.

De huisarts van de deelnemer wordt schriftelijk geïnformeerd over deelname aan het onderzoek.

Basisgegevens Basisgegevens worden vastgelegd op het eCRF (webgebaseerd beveiligd systeem "redcap") en omvatten demografische gegevens zoals leeftijd, geslacht, etniciteit; klinische comorbiditeiten zoals diabetes, hypertensie, ischemische hartziekte; cardiovasculaire risicofactoren zoals hypercholesterolemie, BMI, roken, familiegeschiedenis van IHD; bloedonderzoekresultaten zoals hemoglobine, ferritine, ureum, creatinine, natrium, kalium, BNP, troponine, calcium, fosfaat, PTH, ECG en resultaten van een echocardiogram. Daarnaast zullen we hartslag, bloeddruk (gemiddelde van 3), gewicht, oedeem, borstcrepitaties, verhoogde jugulaire veneuze druk (JVP), fragiliteitsscore, QOL-score registreren.

Onderzoeksbeoordelingen Patiënten zullen elke twee weken worden gezien voor veiligheidscontroles, bloedonderzoeken, dosering van geneesmiddelen en dosering van RAASi. Er zullen gegevens over de geschiedenis worden geregistreerd voor symptomen van hartfalen, kortademigheid, vermoeidheid, gezwollen benen; lichamelijk onderzoek, gewicht, oedeem, borstcraquelé; bloedtest natrium, kalium, creatinine en medicijndosis.

Het einde van het proefbezoek zal hetzelfde registreren samen met de QOL-score. Follow-upbeoordelingen op lange termijn Aan het einde van het onderzoek worden de gegevens van de patiënt verzameld uit het EPD over de RAASi-dosis en het resultaat van hun standaardzorgbezoeken. Er zullen geen vervolgbezoeken zijn in verband met de proef.

Criteria voor terugtrekking De patiënt kan uit het onderzoek worden teruggetrokken als hij daarom verzoekt of vanwege veiligheidsoverwegingen (zoals een SUSAR). Elke opname wordt vervangen. Hun gegevens zullen tot het einde van de studie worden verzameld uit EPR. Het onderzoek moet mogelijk worden stopgezet als er meerdere SUSAR's zijn; dit wordt besproken met de DMC.

Opslag en analyse van klinische (biologische) monsters Het monster wordt verzameld en serum/plasma wordt opgeslagen in een vriezer van -80 graden Celsius in het cardiovasculair onderzoeksinstituut voor toekomstige biochemische analyse.

Einde van de proef De proef eindigt met het laatste bezoek van de laatste patiënt. De MHRA en de REC worden binnen 90 dagen na het einde van de proef op de hoogte gebracht.

PROEFBEHANDELINGEN Lokelma of bijpassende Placebo zal gedurende de eerste 48 uur driemaal daags 10 g worden toegediend. Als normokalemie, gedefinieerd als K+ tussen 3,5 en 5, eerder wordt bereikt, wordt gestart met dosering in de onderhoudsfase, te beginnen met 5 g per dag. Als aan het einde van de correctiefase geen normokalemie is bereikt, wordt gestart met een dagelijkse dosering van 10 g.

Tijdens de onderhoudsfase wordt het IP als volgt getitreerd:

Dosis aan het begin van het bezoek Serumkalium aan het einde van het bezoek Dosisverandering aan het einde van het bezoek Indien dagelijks 10 g 5,0-6,0 mmol/l Doorgaan Dagelijks 10 g 3,5-5,0 mmol/l Wijzigen naar 5 g per dag <3,5 mmol/l Stop >6 mmol/l Stop en start noodmedicatie Indien op 5 g per dag >5,0 mmol/l Wijzigen in 10 g per dag 3,5-5,0 mmol/l Doorgaan 5 g per dag <3,5 mmol/l Stop Indien aan 0 g per dag (tijdelijke stop) <= 5 Doorgaan zonder IP >5 Initiëren 5 g per dag

Het geneesmiddel kan 2 weken na stopzetting wegens hypokaliëmie opnieuw worden gestart, afhankelijk van de bloeduitslag.

Een patiënt blijft gedurende de eerste twee weken na randomisatie op hun baseline-RAASi-behandeling. De dosis RAASi zal dan stapsgewijs worden verhoogd, zoals hierboven vermeld, om de twee weken, op voorwaarde dat er geen sprake is van allergie, ernstige hyperkaliëmie (kalium >6,0 mmol/l) of symptomatische hypotensie.

In geval van allergie of ernstige hyperkaliëmie wordt de RAASi-behandeling stopgezet zonder mogelijkheid tot herstart. In geval van symptomatische hypotensie zal de verandering in dosering worden uitgesteld. De dosisveranderingen zijn toegestaan ​​binnen 2 dagen na het geplande bezoek.

Andere gelijktijdige behandelingen en monitoring Andere gelijktijdige medicatie wordt voortgezet. Gedurende de proefperiode wordt clinici geadviseerd diuretica te gebruiken zoals furosemide voor longcongestie, kortademigheid en oedeem in doses van 40-160 mg per dag (of equivalent bumetanide 1-4 mg), en metolazon 2,5 tot 5 mg per dag, zoals klinisch geïndiceerd. Patiënten worden aangemoedigd om hun eigen bloeddruk thuis te controleren.