Lokelma per la massimizzazione del RAAS nella malattia renale cronica e nell'insufficienza cardiaca. (LIFT)

Titolo Lokelma per la massimizzazione dell'inibizione RAAS nei pazienti con CKD con scompenso cardiaco; RCT (LiFT) Fase clinica Fase III Disegno dello studio Popolazione dei partecipanti allo studio in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato Pazienti con insufficienza cardiaca sistolica malattia renale cronica 3-5 e RAASi assente/submassimale

Criterio di inclusione: :

• Età >18 anni
• Insufficienza cardiaca confermata clinicamente o ecograficamente (HFrEF); i pazienti con FA saranno inclusi a condizione che l'EF possa essere determinato
• Classe NYHA da II a IV
• Potassio sierico 5,0-5,5 mmol/L
• Pressione arteriosa adeguata (>90 mm Hg sistolica e senza ipotensione posturale; calo della pressione arteriosa sistolica> 20 o sensazione di capogiro con cambiamento di postura; escludere i pazienti con ipotensione sintomatica dovuta ad alte dosi di ACEi/ARB o MRA a meno che la condizione clinica non sia migliorata )
• Malattia renale cronica con eGFR stabile <60 ml/min/1,73 m2
• Nessuna o dose submassimale di ACEi/ARB e/o MRA o entrambi

Esclusione:

• Gravidanza
• Malignità attiva o infezione
• IMC>35 kg/m2
• Zucchero scarsamente controllato HBA1C> 70 mmol/mmol
• SCA recente
• Terapia del potassio
• QT prolungato>550 msec, sindrome del QT congenita e anamnesi di QT prolungato che ha richiesto l'interruzione del farmaco Dimensione del campione pianificata/Target 130 pazienti

Durata del trattamento Da 2 a 12 settimane Durata del follow-up 4-14 settimane Periodo di prova pianificato 18 mesi Obiettivi

Misure di esito: vedi sotto per gli esiti primari e secondari, brevemente gli obiettivi dello studio confrontano il ciclosilicato di zirconio di sodio (SZC) e il placebo per quanto riguarda la possibilità per i pazienti di raggiungere la dose target di inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAASi) mantenendo K + < 5,6. (numero e percentuale di pazienti in ciascun gruppo)

Medicinale sperimentale Ciclosilicato di zirconio di sodio

Formulazione, Dose, Via di Somministrazione In polvere, da assumere per via orale disciolta in acqua, 10 g TDS per 48 ore seguite da 10 o 5 g al giorno

BACKGROUND La malattia renale cronica (CKD) è comune nei pazienti con insufficienza cardiaca, il 32% in una meta-analisi di 1.076.104 pazienti e il 47% in tutti i ricoveri per insufficienza cardiaca acuta nel nostro ospedale. [Damma, K. 2014] Questi pazienti soffrono di una mortalità 2,4 volte superiore. I farmaci potenzialmente salvavita per l'insufficienza cardiaca sistolica non vengono utilizzati nei pazienti con CKD e insufficienza cardiaca a causa del rischio di iperkaliemia. Questi farmaci includono inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) e antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA) [Bowling 2013; Eschalier, R. 2013]. Il rischio di iperkaliemia nei pazienti con CKD stadio 4-5 trattati con ACEi e MRA è elevato e potenzialmente fatale. [Sarafidis, P.A. 2012] Quindi c'è riluttanza tra i medici generici, medici generici e cardiologi che gestiscono questi pazienti ad usare farmaci che possono aumentare il potassio sierico [Epstein, M. 2015].

L'esperienza di San Giorgio:

In uno studio su 1056 ricoveri per insufficienza cardiaca acuta di 851 pazienti presso il St George's Hospital, i pazienti con CKD stadio 4/5 e insufficienza cardiaca sistolica avevano meno probabilità di ricevere ACEi/ARB rispetto ai pazienti senza CKD (36% contro 84%; p< 0,001) e meno probabilità di ricevere MRA (17% contro 57%; p<0,001) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12185/full [Jenkins,R. 2017]. Questi risultati hanno portato alla creazione di un servizio di insufficienza renale e insufficienza cardiaca presso il St George's Hospital finanziato da tre gruppi clinici locali per migliorare l'assistenza a questi pazienti.

Il St George's Hospital ha un'unità consolidata per l'insufficienza cardiaca e, più recentemente, un servizio per insufficienza renale e insufficienza cardiaca. L'audit di tutti i nuovi invii alla nostra clinica per insufficienza renale-insufficienza cardiaca tra marzo e settembre 2017 ha dimostrato che solo il 3% di tutti i pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra era alla dose massima di ACEi/ARB e solo il 2% era alla dose massima di MR. In un altro audit su 200 pazienti con CKD seguiti nelle nostre cliniche per l'insufficienza cardiaca tra il 1° marzo e il 5 ottobre 2017, solo il 13% dei pazienti era alla dose massima di ACEi/ARB e il 2% alla dose massima di MRA.

Ciclosilicato di zirconio di sodio (SZC) per iperkaliemia:

Studi recenti hanno dimostrato che il ciclosilicato di zirconio di sodio abbassa il potassio sierico non-CKD, CKD e separatamente nei pazienti con insufficienza cardiaca [Ash,S.R. 2015; Packham, D.K. 2015; Kosiborod, M. 2014; Anker, S.D. 2015]. Anche un altro legante di potassio si è dimostrato efficace. In uno studio controllato randomizzato di fase 3 su 258 pazienti, il sodio zirconio ciclosilicato ha ridotto il potassio sierico da 5,6 a 4,5 mmol/L in 48 ore e ha mantenuto un potassio <5,1 mmol/L nel 90% (rispetto al 48% dei pazienti trattati con placebo) . La maggior parte degli studi sui leganti di potassio sono stati brevi e nessuno ha studiato esclusivamente il gruppo ad alto rischio con CKD e insufficienza cardiaca, in particolare con l'obiettivo di massimizzare la terapia RAASi.

Misura del risultato statistico:

Raggiungimento del livello target di RAASi senza iperkaliemia, cioè potassio sierico >5,6 mmol/L (e potassio >6,0 mmol//L)

Definizione dell'evento:

L'esito binario è definito come il raggiungimento di un livello di potassio >5,6 mmol/L entro il periodo di prova. Il potassio sierico sarà misurato mediante point of care e test di laboratorio. Per lo studio esteso l'evento sarà definito come potassio>6.0 mmol/l.

DISEGNO DEL TRIAL Proponiamo uno studio clinico pilota 1:1 randomizzato controllato con placebo per studiare l'effetto del potenziale farmaco che mira ad abbassare i livelli di potassio se assunto in combinazione con RAASi. La randomizzazione è stratificata in base alla dose basale di RAASi a cui i pazienti sono sottoposti quando aderiscono allo studio. Tutti i pazienti idonei saranno randomizzati a Lokelma orale o placebo equivalente.

La sperimentazione si articolerà nelle seguenti fasi: screening, fase di correzione e fase di mantenimento. Durante lo screening, verrà valutata l'idoneità del paziente. Al termine dello screening, i pazienti idonei verranno randomizzati a Lokelma o Placebo e verrà avviata la fase iniziale di correzione del potassio. Questa fase utilizzerà il dosaggio della fase di correzione come da etichetta (10 mg tre volte al giorno) e durerà al massimo 48 ore. Durante questo periodo, il potassio verrà valutato a 48 ore e i pazienti giudicati normokalemici (K+ tra 3,5 e 5) verranno trasferiti alla fase di mantenimento e inizieranno il regime posologico della fase di mantenimento. Dopo 48 ore, tutti i pazienti verranno trasferiti alla fase di mantenimento, indipendentemente dal fatto che si trovino o meno normokaliemici in quel momento. Durante la fase di mantenimento, avrà luogo una titolazione di IP come mostrato di seguito.

Parallelamente alla somministrazione dell'IP, verrà avviato il trattamento di ACEi/ARB e MRA di un paziente o, se un paziente è già in trattamento con ACEi/ARB e MRA, intensificato. Per i dettagli, vedere lo schema di studio e sotto.

Consenso Il consenso informato completo sarà ottenuto prima che il partecipante si sottoponga a qualsiasi attività specifica ai fini dello studio.

Il medico di base del partecipante sarà informato per iscritto della sua partecipazione allo studio.

Dati di riferimento I dati di riferimento saranno registrati sull'eCRF (sistema sicuro basato sul web "redcap") e includeranno dati demografici come età, sesso, etnia; comorbilità cliniche come diabete, ipertensione, cardiopatia ischemica; fattori di rischio cardiovascolare come ipercolesterolemia, BMI, fumo, storia familiare di IHD; risultati degli esami del sangue come emoglobina, ferritina, urea, creatinina, sodio, potassio, BNP, troponina, calcio, fosfato, PTH, ECG e risultati di un ecocardiogramma. Inoltre, registreremo polso, BP (media di 3), peso, edema, crepitio toracico, pressione venosa giugulare elevata (JVP), punteggio di fragilità, punteggio QOL.

Valutazioni dello studio I pazienti saranno visitati ogni due settimane per controlli di sicurezza, esami del sangue, dosaggio di farmaci e dosaggio di RAASi. Verranno registrati dati sull'anamnesi per sintomi di insufficienza cardiaca, dispnea, stanchezza, gonfiore alle gambe; esame fisico, peso, edema, crepitii al torace; esame del sangue sodio, potassio, creatinina e dose di droga.

La fine della visita di prova registrerà lo stesso insieme al punteggio QOL. Valutazioni di follow-up a lungo termine Alla fine della sperimentazione i dati del paziente saranno raccolti dall'EPR sulla dose di RAASi e sull'esito delle loro visite standard di cura. Non ci saranno visite di follow-up relative allo studio.

Criteri di ritiro Il paziente può essere ritirato dallo studio se ne fa richiesta o per motivi di sicurezza (come una SUSAR). Ogni ritiro sarà sostituito. I loro dati saranno raccolti da EPR fino alla fine dello studio. Potrebbe essere necessario interrompere lo studio se sono presenti più SUSAR; questo sarà discusso con il DMC.

Conservazione e analisi di campioni clinici (biologici) Il campione verrà raccolto e il siero/plasma verrà conservato in un congelatore a -80 gradi Celsius nell'istituto di ricerca cardiovascolare per future analisi biochimiche.

Fine della prova La prova terminerà con l'ultima visita dell'ultimo paziente. L'MHRA e il REC saranno informati entro 90 giorni dalla fine del processo.

TRATTAMENTI DI PROVA Lokelma o Placebo corrispondente verranno somministrati 10 g tre volte al giorno per le 48 ore iniziali. Se la normokalemia, definita come K+ compreso tra 3,5 e 5, viene raggiunta prima, verrà iniziata la somministrazione della fase di mantenimento, iniziando con 5 g al giorno. Se entro la fine della fase di correzione la normokalemia non viene raggiunta, il paziente verrà avviato con una dose giornaliera di 10 g.

Durante la fase di mantenimento, l'IP sarà titolato come segue:

Dose all'inizio della visita Potassio sierico fine della visita Modifica della dose alla fine della visita Se su 10 g al giorno 5,0-6,0 mmol/l Continuare 10 g al giorno 3,5-5,0 mmol/l Passare a 5 g al giorno <3,5 mmol/l Interrompere >6 mmol/l Interrompere e avviare il soccorso Se su 5 g al giorno >5,0 mmol/l Passare a 10 g al giorno 3,5-5,0 mmol/l Continuare 5 g al giorno <3,5 mmol/l Interrompere se su 0 g al giorno (interruzione temporanea) <= 5 Continuare senza IP >5 Iniziare 5 g al giorno

Il farmaco può essere ripreso 2 settimane dopo l'interruzione a causa di ipokaliemia a seconda del risultato del sangue.

Un paziente continuerà il trattamento RAASi di base durante le prime due settimane dopo la randomizzazione. La dose di RAASi verrà quindi aumentata gradualmente come menzionato sopra ogni due settimane a condizione che non vi siano allergia, grave iperkaliemia (potassio > 6,0 mmol/L) o ipotensione sintomatica.

In caso di allergia o iperkaliemia grave, il trattamento con RAASi verrà interrotto senza possibilità di ripresa. In caso di ipotensione sintomatica, la modifica del dosaggio sarà ritardata. Le modifiche della dose saranno consentite entro 2 giorni dalla visita programmata.

Altri trattamenti concomitanti e monitoraggio Altri farmaci concomitanti continueranno. Durante il periodo di prova si consiglia ai medici di utilizzare diuretici come furosemide per congestione polmonare, mancanza di respiro ed edema in dosi di 40-160 mg al giorno (o bumetanide equivalente 1-4 mg) e metolazone da 2,5 a 5 mg al giorno come clinicamente indicato. I pazienti saranno incoraggiati a monitorare la propria pressione sanguigna a casa.