Lokelma for RAAS-maksimering ved CKD og hjertesvikt. (LIFT)

Tittel Lokelma for maksimering av RAAS-hemming hos CKD-pasienter med hjertesvikt; RCT (LiFT) klinisk fase III studiedesign Dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert studiedeltakerpopulasjon Pasienter med systolisk hjertesvikt kronisk nyresykdom 3-5 og ingen/submaksimal RAASi

Inklusjonskriterier: :

• Alder >18 år
• Hjertesvikt, klinisk eller ekko bekreftet (HFrEF); pasienter med AF vil bli inkludert forutsatt at EF kan bestemmes
• NYHA klasse II til IV
• Serumkalium 5,0-5,5 mmol/L
• Tilstrekkelig blodtrykk (>90 mm Hg systolisk og uten postural hypotensjon; fall av systolisk blodtrykk >20 eller svimmelhet ved endring i holdning; ekskluder pasienter med symptomatisk hypotensjon på grunn av høye doser av ACEi/ARB eller MRA med mindre den kliniske tilstanden har forbedret seg )
• CKD med stabil eGFR <60 ml/min/1,73m2
• Ingen eller submaksimal dose av ACEi/ARB og/eller MRA eller begge deler

Utelukkelse:

• Svangerskap
• Aktiv malignitet eller infeksjon
• BMI>35 kg/m2
• Dårlig kontrollert sukker HBA1C> 70 mmol/mmol
• Nylig ACS
• Kalium terapi
• Forlenget QT>550 msek, medfødt QT-syndrom og historie med forlenget QT som krever seponering av medikament Planlagt prøvestørrelse/mål 130 pasienter

Behandlingsvarighet 2 til 12 uker Oppfølgingsvarighet 4-14 uker Planlagt prøveperiode 18 måneder Mål

Utfallsmål: se nedenfor for de primære og sekundære resultatene. Studien tar kort sikte på å sammenligne natriumzirkoniumsyklosilikat (SZC) og placebo med hensyn til å gjøre det mulig for pasienter å oppnå måldosen renin-angiotensin-aldosteron-system-hemmere (RAASi) samtidig som K+ holdes. < 5,6. (antall og andel pasienter i hver gruppe)

Undersøkende legemiddel Natriumzirkoniumcyklosilikat

Formulering, dose, administrasjonsmåte Pulverisert, skal tas oralt oppløst i vann, 10 g TDS i 48 timer etterfulgt av 10 eller 5 g per dag

BAKGRUNN Kronisk nyresykdom (CKD) er vanlig hos pasienter med hjertesvikt, 32 % i en metaanalyse av 1 076 104 pasienter og 47 % ved alle akutte hjertesviktinnleggelser på vårt sykehus. [Damman,K. 2014] Disse pasientene lider av 2,4 ganger høyere dødelighet. Potensielt livreddende medisiner for systolisk hjertesvikt brukes ikke hos pasienter med CKD og hjertesvikt på grunn av risiko for hyperkalemi. Disse medisinene inkluderer angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACEi) eller angiotensinreseptorblokkere (ARB) og mineralokortikoidreseptorantagonister (MRA) [Bowling 2013; Eschalier, R. 2013]. Risikoen for hyperkalemi hos CKD stadium 4-5 pasienter på ACEi og MRA er høy og potensielt dødelig. [Sarafidis, P.A. 2012] Derfor er det motvilje blant allmennleger, allmennleger og kardiologer som behandler disse pasientene til å bruke medisiner som kan øke serumkalium [Epstein,M. 2015].

St Georges opplevelse:

I en studie av 1056 akutte hjertesviktinnleggelser av 851 pasienter ved St George's Hospital var det mindre sannsynlighet for at pasienter med CKD stadium 4/5 og systolisk hjertesvikt fikk ACEi/ARB sammenlignet med ikke-CKD-pasienter (36 % versus 84 %; p< 0,001) og mindre sannsynlighet for å motta MRA (17 % versus 57 %; p<0,001) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12185/full [Jenkins, R. 2017]. Disse funnene har ført til etableringen av en nyresvikt-hjertesvikttjeneste ved St George's Hospital finansiert av tre lokale kliniske oppdragsgrupper for å forbedre omsorgen for disse pasientene.

St George's Hospital har en etablert hjertesviktenhet og mer nylig en nyresvikt-hjertesvikttjeneste. Revisjon av alle nye henvisninger til vår nyresvikt-hjertesviktklinikk mellom mars og september 2017 har vist at bare 3 % av alle pasienter med venstre ventrikkel systolisk dysfunksjon fikk maksimal dose ACEi/ARB, og kun 2 % fikk maksimal dose av MRA. I en annen revisjon av 200 pasienter med CKD fulgt i våre hjertesviktklinikker mellom 1. mars og 5. oktober 2017 var kun 13 % av pasientene på maksimal dose ACEi/ARB og 2 % på maksimal dose MRA.

Sodium Zirconium Cyclosilicate (SZC) for hyperkalemi:

Nyere studier har vist at Sodium Zirconium Cyclosilicate senker serumkalium ikke-CKD, CKD og separat hos hjertesviktpasienter [Ash,S.R. 2015; Packham, D.K. 2015; Kosiborod, M. 2014; Anker, S.D. 2015]. Et annet kaliumbindemiddel har også vist seg å være effektivt. I en randomisert, kontrollert fase 3 studie med 258 pasienter, senket natriumzirkoniumcyklosilikat serumkalium fra 5,6 til 4,5 mmol/L på 48 timer og opprettholdt et kalium på <5,1 mmol/L hos 90 % (i motsetning til 48 % av pasientene på placebo). . De fleste kaliumbindemiddelstudier har vært korte, og ingen har utelukkende undersøkt høyrisikogruppen med CKD og hjertesvikt, spesielt med et mål om å maksimere RAASi-behandlingen.

Statistisk utfallsmål:

Oppnå målnivå av RAASi uten hyperkalemi, dvs. serumkalium på >5,6 mmol/L (og kalium>6,0 mmol//L)

Hendelsesdefinisjon:

Det binære utfallet er definert som å nå et kaliumnivå på >5,6 mmol/L i løpet av prøveperioden. Serumkalium vil bli målt ved hjelp av pleiepunkt og laboratorietester. For den utvidede studien vil hendelsen bli definert som en kalium>6,0 mmol/L.

PRØVEDESIGN Vi foreslår en pilot 1:1 randomisert placebokontrollert klinisk studie for å undersøke effekten av det potensielle stoffet som tar sikte på å senke kaliumnivået hvis det tas sammen med RAASi. Randomisering er stratifisert etter baseline RAASi-dosen pasientene utsettes for når de blir med i studien. Alle kvalifiserte pasienter vil bli randomisert til enten oral Lokelma eller tilsvarende placebo.

Forsøket vil bestå av følgende faser: screening, korrigeringsfase og vedlikeholdsfase. Under screening vil en pasients kvalifisering bli vurdert. Etter at screeningen er fullført, vil de kvalifiserte pasientene bli randomisert til Lokelma eller Placebo og den innledende kaliumkorreksjonsfasen vil bli initiert. Denne fasen vil bruke korreksjonsfasedosering i henhold til etiketten (10 mg tre ganger daglig) og være maksimalt 48 timer lang. I løpet av denne perioden vil kalium bli vurdert etter 48 timer, og pasienter som vurderes til å være normokalemiske (K+ mellom 3,5 og 5) vil bli overført til vedlikeholdsfasen og igangsette vedlikeholdsfasedoseringsregime. Etter 48 timer vil alle pasienter bli overført til vedlikeholdsfasen, uavhengig av om de viser seg å være normokalemiske på det tidspunktet. Under vedlikeholdsfasen vil en titrering av IP finne sted som vist nedenfor.

Parallelt med IP-administrasjonen vil en pasients ACEi/ARB- og MRA-behandling igangsettes eller, dersom en pasient allerede er på ACEi/ARB og MRA, intensiveres. For detaljer, se Studieskjema og nedenfor.

Samtykke Fullstendig informert samtykke vil bli innhentet før deltakeren gjennomgår aktiviteter som er spesifikt for formålet med studien.

Deltakerens fastlege vil bli informert skriftlig om deres deltakelse i studien.

Grunnlinjedata Grunnlinjedata vil bli registrert på eCRF (nettbasert sikkert system "redcap") og vil inkludere demografi som alder, kjønn, etnisitet; kliniske komorbiditeter som diabetes, hypertensjon, iskemisk hjertesykdom; kardiovaskulære risikofaktorer som hyperkolesterolemi, BMI, røyking, familiehistorie med IHD; blodprøveresultater som hemoglobin, ferritin, urea, kreatinin, natrium, kalium, BNP, troponin, kalsium, fosfat, PTH, EKG og resultater av et ekkokardiogram. I tillegg vil vi registrere puls, BP (gjennomsnitt av 3), vekt, ødem, brystkrepitasjoner, forhøyet jugularvenøst ​​trykk (JVP), skrøpelighetsscore, QOL-score.

Utprøvingsvurderinger Pasienter vil ses annenhver uke for sikkerhetssjekker, blodprøver, medikamentdosering og RAASi-dosering. Data vil bli registrert på historikk for symptomer på hjertesvikt, pustløshet, tretthet, hevelse i bena; funn av fysisk undersøkelse, vekt, ødem, kratring i brystet; blodprøve natrium, kalium, kreatinin og medikamentdose.

Slutten av prøvebesøket vil registrere det samme sammen med QOL-poengsummen. Langsiktige oppfølgingsvurderinger Ved slutten av studien vil pasientens data bli samlet inn fra EPJ om RAASi-dose og utfall fra deres standardbehandlingsbesøk. Det vil ikke være noen oppfølgingsbesøk knyttet til rettssaken.

Tilbaketrekkingskriterier Pasienten kan trekkes fra studien hvis de ber om det, eller på grunn av sikkerhetshensyn (som en SUSAR). Hvert uttak vil bli erstattet. Dataene deres vil bli samlet inn fra EPJ til slutten av studien. Studien må kanskje stoppes hvis det er flere SUSARer; dette vil bli diskutert med DMC.

Oppbevaring og analyse av kliniske (biologiske) prøver Prøven vil bli samlet inn og serum/plasma lagres i -80 graders fryser i hjerte- og karforskningsinstituttet for fremtidig biokjemisk analyse.

Slutt på utprøving Forsøket avsluttes med siste besøk for siste pasient. MHRA og REC vil bli varslet innen 90 dager etter prøvetidens slutt.

PRØVEBEHANDLINGER Lokelma eller tilsvarende placebo vil bli administrert 10 g tre ganger daglig i de første 48 timene. Dersom normokalemi, definert som K+ mellom 3,5 og 5, nås tidligere, vil vedlikeholdsfasedosering startes med 5 g daglig. Hvis normokalemien ikke er nådd ved slutten av korrigeringsfasen, vil pasienten startes med 10 g daglig dosering.

Under vedlikeholdsfasen vil IP-en titreres som følger:

Dose ved besøksstart Serumkalium slutt på besøk Doseendring ved besøksslutt Hvis på 10 g daglig 5,0-6,0 mmol/l Fortsett 10 g daglig 3,5-5,0 mmol/l Bytt til 5 g daglig <3,5 mmol/l Stopp >6 mmol/l Stopp og start redning Hvis på 5 g daglig >5,0 mmol/l Bytt til 10 g daglig 3,5-5,0 mmol/l Fortsett 5 g daglig <3,5 mmol/l Stopp Hvis på 0 g daglig (midlertidig stopp) <= 5 Fortsett uten IP >5 Start 5 g daglig

Legemidlet kan startes på nytt 2 uker etter seponering på grunn av hypokalemi avhengig av blodresultatet.

En pasient vil forbli på sin baseline RAASi-behandling i løpet av de to første ukene etter randomisering. Dosen av RAASi vil deretter økes trinnvis som nevnt ovenfor annenhver uke forutsatt at det ikke er allergi, alvorlig hyperkalemi (kalium >6,0 mmol/L) eller symptomatisk hypotensjon.

Ved observasjon av allergi eller alvorlig hyperkalemi, vil RAASi-behandlingen stoppes uten mulighet for gjenstart. Ved symptomatisk hypotensjon vil endringen i dosering bli forsinket. Doseendringene vil bli tillatt innen 2 dager etter det planlagte besøket.

Andre samtidige behandlinger og overvåking Andre samtidige medisiner vil fortsette. I løpet av prøveperioden anbefales klinikere å bruke diuretika som furosemid for lungetetthet, kortpustethet og ødem i doser 40-160 mg daglig (eller tilsvarende bumetanid 1-4 mg), og metolazon 2,5 til 5 mg daglig som klinisk indisert. Pasienter vil bli oppfordret til å overvåke sitt eget blodtrykk hjemme.