Lokelma dla maksymalizacji RAAS w CKD i niewydolności serca. (LIFT)

Tytuł Lokelma dla maksymalizacji hamowania RAAS u pacjentów z CKD z niewydolnością serca; RCT (LiFT) Faza kliniczna Faza III Projekt badania Podwójnie ślepa, kontrolowana placebo, randomizowana populacja uczestników badania Pacjenci ze skurczową niewydolnością serca, przewlekłą chorobą nerek 3-5 i bez/submaksymalne RAASi

Kryteria przyjęcia: :

• Wiek >18 lat
• Niewydolność serca, kliniczna lub potwierdzona badaniem echokardiograficznym (HFrEF); pacjenci z AF zostaną uwzględnieni, pod warunkiem że można określić EF
• NYHA klasy II do IV
• Potas w surowicy 5,0-5,5 mmol/l
• Właściwe ciśnienie krwi (>90 mm Hg skurczowe i bez niedociśnienia ortostatycznego; spadek skurczowego ciśnienia krwi >20 lub zawroty głowy przy zmianie postawy; wykluczyć pacjentów z objawowym niedociśnieniem spowodowanym dużymi dawkami ACEi/ARB lub MRA, chyba że stan kliniczny uległ poprawie )
• CKD ze stabilnym eGFR <60 ml/min/1,73m2
• Brak lub submaksymalna dawka ACEi/ARB i/lub MRA lub obu

Wykluczenie:

• Ciąża
• Aktywny nowotwór lub infekcja
• BMI>35kg/m2
• Źle kontrolowany cukier HBA1C > 70 mmol/mmol
• Niedawny ACS
• Terapia potasem
• Wydłużony odstęp QT>550 ms, wrodzony zespół QT i wydłużony odstęp QT w wywiadzie wymagający odstawienia leku Planowana wielkość próby/grupa docelowa 130 pacjentów

Czas trwania leczenia 2 do 12 tygodni Czas obserwacji 4-14 tygodni Planowany okres próbny 18 miesięcy Cele

Miary wyników: patrz poniżej dla głównych i drugorzędowych wyników, w skrócie cele badania porównują cyklokrzemian sodowo-cyrkonowy (SZC) i placebo pod kątem umożliwienia pacjentom osiągnięcia docelowej dawki inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAASi) przy jednoczesnym utrzymaniu K+ < 5,6. (liczby i odsetek pacjentów w każdej grupie)

Badany produkt leczniczy Cyklokrzemian sodu i cyrkonu

Forma, dawka, droga podania Sproszkowany, do przyjmowania doustnego, rozpuszczony w wodzie, 10 g TDS przez 48 godzin, a następnie 10 lub 5 g dziennie

TŁO Przewlekła choroba nerek (CKD) jest powszechna u pacjentów z niewydolnością serca, 32% w metaanalizie 1 076 104 pacjentów i 47% we wszystkich przyjęciach z powodu ostrej niewydolności serca w naszym szpitalu. [Damman, K. 2014] U tych pacjentów śmiertelność jest 2,4 razy wyższa. Potencjalnie ratujące życie leki stosowane w skurczowej niewydolności serca nie są stosowane u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i niewydolnością serca ze względu na ryzyko hiperkaliemii. Leki te obejmują inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEi) lub blokery receptora angiotensyny (ARB) i antagonistów receptora mineralokortykoidowego (MRA) [Bowling 2013; Eschalier, R. 2013]. Ryzyko hiperkaliemii u pacjentów w stadium 4-5 CKD otrzymujących ACEi i MRA jest wysokie i potencjalnie śmiertelne. [Sarafidis, P.A. 2012] Stąd wśród lekarzy pierwszego kontaktu, lekarzy ogólnych i kardiologów prowadzących tych pacjentów panuje niechęć do stosowania leków, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy [Epstein, M. 2015].

Doświadczenie św. Jerzego:

W badaniu obejmującym 1056 przyjęć 851 pacjentów z ostrą niewydolnością serca w szpitalu St George's, pacjenci z przewlekłą chorobą nerek w stadium 4/5 i skurczową niewydolnością serca rzadziej otrzymywali ACEi/ARB w porównaniu z pacjentami bez PChN (36% w porównaniu z 84%; p< 0,001) i mniejsze prawdopodobieństwo otrzymania MRA (17% w porównaniu z 57%; p<0,001) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12185/full [Jenkins, R. 2017]. Odkrycia te doprowadziły do ​​utworzenia w szpitalu św. Jerzego ośrodka leczenia niewydolności nerek i serca, finansowanego przez trzy lokalne kliniczne grupy zlecające, w celu poprawy opieki nad tymi pacjentami.

Szpital St George's ma ugruntowany oddział niewydolności serca, a ostatnio oddział niewydolności nerek i niewydolności serca. Audyt wszystkich nowych skierowań do naszej poradni niewydolności nerek i serca w okresie od marca do września 2017 roku wykazał, że tylko 3% wszystkich pacjentów z dysfunkcją skurczową lewej komory było na maksymalnej dawce ACEi/ARB, a tylko 2% na maksymalnej dawce MRA. W kolejnym audycie 200 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek obserwowanych w naszych klinikach niewydolności serca w okresie od 1 marca do 5 października 2017 r. tylko 13% pacjentów otrzymywało maksymalną dawkę ACEi/ARB, a 2% maksymalną dawkę MRA.

Cyklokrzemian sodu i cyrkonu (SZC) na hiperkaliemię:

Ostatnie badania wykazały, że cyklokrzemian sodowo-cyrkonowy obniża poziom potasu w surowicy bez CKD, CKD i osobno u pacjentów z niewydolnością serca [Ash, S.R. 2015; Packham, D.K. 2015; Kosiborod, M. 2014; Anker, SD 2015]. Wykazano również skuteczność innego środka wiążącego potas. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu III fazy z udziałem 258 pacjentów, cyklokrzemian sodu i cyrkonu obniżył stężenie potasu w surowicy z 5,6 do 4,5 mmol/l w ciągu 48 godzin i utrzymywał stężenie potasu na poziomie <5,1 mmol/l u 90% (w przeciwieństwie do 48% pacjentów otrzymujących placebo). . Większość badań związanych z potasem była krótka i żadne nie dotyczyło wyłącznie grupy wysokiego ryzyka z przewlekłą chorobą nerek i niewydolnością serca, szczególnie w celu maksymalizacji terapii RAASi.

Statystyczna miara wyniku:

Osiągnięcie docelowego poziomu RAASi bez hiperkaliemii, tj. stężenie potasu w surowicy >5,6 mmol/L (i potasu >6,0 mmol//L)

Definicja zdarzenia:

Wynik binarny definiuje się jako osiągnięcie poziomu potasu >5,6 mmol/L w okresie próbnym. Stężenie potasu w surowicy będzie mierzone w punkcie opieki iw laboratorium. W rozszerzonym badaniu zdarzenie zostanie zdefiniowane jako stężenie potasu >6,0 mmol/L.

PROJEKT PRÓBY Proponujemy przeprowadzenie pilotażowego badania klinicznego z randomizacją i kontrolą placebo w stosunku 1:1 w celu zbadania wpływu potencjalnego leku mającego na celu obniżenie poziomu potasu, jeśli jest przyjmowany w połączeniu z RAASi. Randomizacja jest stratyfikowana według wyjściowej dawki RAASi, której poddawani są pacjenci, gdy dołączają do badania. Wszyscy kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy doustnej Lokelmy lub równoważnego placebo.

Badanie będzie składało się z następujących faz: przesiewowej, korekcyjnej i podtrzymującej. Podczas badania przesiewowego zostanie oceniona kwalifikacja pacjenta. Po zakończeniu badań przesiewowych kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy Lokelma lub Placebo i rozpocznie się wstępna faza korekty stężenia potasu. Ta faza będzie wykorzystywać dawkowanie w fazie korekty zgodnie z etykietą (10 mg trzy razy na dobę) i potrwa maksymalnie 48 godzin. W tym okresie stężenie potasu zostanie ocenione po 48 godzinach, a pacjenci z normokaliemią (K+ między 3,5 a 5) zostaną przeniesieni do fazy podtrzymującej i rozpoczną schemat dawkowania w fazie podtrzymującej. Po 48 godzinach wszyscy pacjenci zostaną przeniesieni do fazy podtrzymującej, niezależnie od tego, czy w tym punkcie czasowym stwierdzono u nich normokaliemię. Podczas fazy podtrzymującej nastąpi miareczkowanie IP, jak pokazano poniżej.

Równolegle z podaniem IP zostanie rozpoczęte leczenie pacjenta ACEi/ARB i MRA lub, jeśli pacjent już przyjmuje ACEi/ARB i MRA, zostanie ono zintensyfikowane. Aby uzyskać szczegółowe informacje, patrz Schemat badania i poniżej.

Zgoda Pełna świadoma zgoda zostanie uzyskana przed podjęciem przez uczestnika jakichkolwiek działań, które są specjalnie przeznaczone do celów badania.

Lekarz rodzinny uczestnika zostanie pisemnie poinformowany o jego udziale w badaniu.

Dane podstawowe Dane podstawowe będą rejestrowane w eCRF (bezpieczny internetowy system „redcap”) i będą obejmować dane demograficzne, takie jak wiek, płeć, pochodzenie etniczne; współistniejące choroby kliniczne, takie jak cukrzyca, nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca; czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, takie jak hipercholesterolemia, BMI, palenie tytoniu, wywiad rodzinny w kierunku IHD; wyniki badań krwi, takie jak: hemoglobina, ferrytyna, mocznik, kreatynina, sód, potas, BNP, troponina, wapń, fosforany, PTH, EKG oraz wyniki echokardiogramu. Ponadto będziemy rejestrować tętno, BP (średnio 3), wagę, obrzęk, trzeszczenia w klatce piersiowej, podwyższone ciśnienie w żyłach szyjnych (JVP), wskaźnik osłabienia, wynik QOL.

Ocena prób Pacjenci będą przyjmowani co dwa tygodnie w celu kontroli bezpieczeństwa, badań krwi, dawkowania leków i dawkowania RAASi. Dane będą rejestrowane w historii pod kątem objawów niewydolności serca, duszności, zmęczenia, obrzęku nóg; stwierdzenie w badaniu fizykalnym, masa ciała, obrzęk, trzeszczenia w klatce piersiowej; badanie krwi sód, potas, kreatynina i dawka leku.

Koniec wizyty próbnej zostanie odnotowany wraz z wynikiem QOL. Długoterminowe oceny kontrolne Pod koniec badania z EPR zostaną zebrane dane pacjenta dotyczące dawki RAASi i wyników wizyt w ramach standardowej opieki. Nie będzie wizyt kontrolnych związanych z badaniem.

Kryteria wycofania Pacjent może zostać wycofany z badania, jeśli o to poprosi lub ze względów bezpieczeństwa (takich jak SUSAR). Każda wypłata zostanie zastąpiona. Ich dane będą zbierane z EPR do końca badania. Badanie może wymagać przerwania, jeśli występuje wiele SUSAR; zostanie to omówione z DMC.

Przechowywanie i analiza próbek klinicznych (biologicznych) Próbka zostanie pobrana, a surowica/osocze przechowywane w zamrażarce w temperaturze -80 stopni Celsjusza w instytucie badań układu sercowo-naczyniowego do przyszłych analiz biochemicznych.

Koniec badania Badanie zakończy się wraz z ostatnią wizytą ostatniego pacjenta. MHRA i REC zostaną powiadomione w ciągu 90 dni od zakończenia okresu próbnego.

LECZENIE PRÓBNE Lokelma lub pasujące placebo będzie podawane 10 g trzy razy dziennie przez pierwsze 48 godzin. Jeśli normokaliemia, określana jako K+ między 3,5 a 5, zostanie osiągnięta wcześniej, rozpocznie się faza leczenia podtrzymującego, zaczynając od dawki 5 g dziennie. Jeżeli do końca fazy wyrównawczej nie zostanie osiągnięta normokaliemia, pacjentowi zostanie rozpoczęte dawkowanie 10 g dziennie.

Podczas fazy podtrzymywania IP będzie miareczkowany w następujący sposób:

Dawka na początku wizyty Stężenie potasu w surowicy na koniec wizyty Zmiana dawki na koniec wizyty Jeśli przy 10 g dziennie 5,0-6,0 mmol/l Kontynuuj 10 g dziennie 3,5-5,0 mmol/l Zmień na 5 g dziennie <3,5 mmol/l Zatrzymaj >6 mmol/l Zatrzymaj się i rozpocznij akcję ratunkową Jeśli na 5 g dziennie >5,0 mmol/l Zmień na 10 g dziennie 3,5-5,0 mmol/l Kontynuuj 5 g dziennie <3,5 mmol/l Zatrzymaj Jeśli włączone 0 g dziennie (tymczasowe zatrzymanie) <= 5 Kontynuuj bez IP >5 Rozpocznij 5 g dziennie

Lek można wznowić po 2 tygodniach od odstawienia z powodu hipokaliemii w zależności od wyniku krwi.

Pacjent pozostanie na wyjściowym leczeniu RAASi przez pierwsze dwa tygodnie po randomizacji. Dawka RAASi będzie następnie stopniowo zwiększana, jak wspomniano powyżej, co dwa tygodnie, pod warunkiem, że nie występuje alergia, ciężka hiperkaliemia (potas > 6,0 mmol/l) lub objawowe niedociśnienie.

W przypadku wystąpienia alergii lub ciężkiej hiperkaliemii leczenie RAASi zostanie przerwane bez możliwości ponownego rozpoczęcia. W przypadku objawowego niedociśnienia zmiana dawkowania będzie opóźniona. Zmiany dawek będą dozwolone w ciągu 2 dni od zaplanowanej wizyty.

Inne towarzyszące leczenie i monitorowanie Inne towarzyszące leki będą kontynuowane. W okresie próbnym zaleca się klinicystom stosowanie leków moczopędnych, takich jak furosemid, w przypadku przekrwienia płuc, duszności i obrzęków w dawkach 40–160 mg na dobę (lub odpowiednik bumetanidu 1–4 mg) oraz metolazonu w dawce od 2,5 do 5 mg na dobę, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci będą zachęcani do samodzielnego monitorowania ciśnienia krwi w domu.