Lokelma für die RAAS-Maximierung bei CNI und Herzinsuffizienz. (LIFT)

Titel Lokelma zur Maximierung der RAAS-Hemmung bei CKD-Patienten mit Herzinsuffizienz; RCT (LiFT) Klinisches Phase-III-Studiendesign Doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studienteilnehmerpopulation Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz, chronischer Nierenerkrankung 3–5 und keinem/submaximalen RAASi

Einschlusskriterien: :

• Alter >18 Jahre
• Herzinsuffizienz, klinisch oder echobestätigt (HFrEF); Patienten mit Vorhofflimmern werden eingeschlossen, sofern die EF bestimmt werden kann
• NYHA-Klassen II bis IV
• Serumkalium 5,0-5,5 mmol/L
• Angemessener Blutdruck (> 90 mm Hg systolisch und ohne orthostatische Hypotonie; Abfall des systolischen Blutdrucks > 20 oder Schwindelgefühl bei Haltungsänderung; Ausschluss von Patienten mit symptomatischer Hypotonie aufgrund hoher Dosen von ACEi/ARB oder MRA, es sei denn, der klinische Zustand hat sich verbessert )
• CKD mit stabiler eGFR < 60 ml/min/1,73 m2
• Keine oder submaximale Dosis von ACEi/ARB und/oder MRA oder beides

Ausschluss:

• Schwangerschaft
• Aktive Malignität oder Infektion
• BMI>35 kg/m2
• Schlecht kontrollierter Zucker HBA1C> 70 mmol/mmol
• Aktuelles ACS
• Kaliumtherapie
• Verlängertes QT > 550 ms, angeborenes QT-Syndrom und verlängertes QT in der Anamnese, das ein Absetzen des Arzneimittels erforderlich machte Geplante Stichprobengröße/Zielgruppe 130 Patienten

Behandlungsdauer 2 bis 12 Wochen Nachbeobachtungsdauer 4-14 Wochen Geplanter Versuchszeitraum 18 Monate Ziele

Ergebnismessungen: siehe unten für die primären und sekundären Ergebnisse, kurz gesagt, die Studienziele vergleichen Natrium-Zirkonium-Cyclosilikat (SZC) und Placebo im Hinblick darauf, dass es Patienten ermöglicht wird, die Zieldosis der Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Inhibitoren (RAASi) zu erreichen, während sie K+ beibehalten < 5.6. (Anzahl und Anteil der Patienten in jeder Gruppe)

Prüfpräparat Natrium-Zirkonium-Cyclosilikat

Formulierung, Dosis, Verabreichungsweg Pulver, oral in Wasser gelöst einzunehmen, 10 g TDS für 48 Stunden, gefolgt von 10 oder 5 g pro Tag

HINTERGRUND Chronische Nierenerkrankungen (CKD) sind bei Patienten mit Herzinsuffizienz häufig, 32 % in einer Meta-Analyse von 1.076.104 Patienten und 47 % aller Patienten mit akuter Herzinsuffizienz in unserem Krankenhaus. [Dammann, K. 2014] Diese Patienten erleiden eine 2,4-mal höhere Sterblichkeit. Potenziell lebensrettende Medikamente gegen systolische Herzinsuffizienz werden bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Herzinsuffizienz aufgrund des Risikos einer Hyperkaliämie nicht eingesetzt. Zu diesen Medikamenten gehören Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (ACEi) oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) [Bowling 2013; Esschalier, R. 2013]. Das Risiko einer Hyperkaliämie bei Patienten im CKD-Stadium 4-5 unter ACEi und MRA ist hoch und potenziell tödlich. [Sarafidis, P.A. 2012] Daher zögern Allgemeinmediziner, Allgemeinmediziner und Kardiologen, die diese Patienten behandeln, Medikamente zu verwenden, die das Serumkalium erhöhen können [Epstein, M. 2015].

St. Georgs Erfahrung:

In einer Studie mit 1056 Aufnahmen von 851 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz im St. George's Hospital erhielten Patienten mit CKD-Stadium 4/5 und systolischer Herzinsuffizienz mit geringerer Wahrscheinlichkeit ACEi/ARB im Vergleich zu Patienten ohne CKD (36 % versus 84 %; p< 0,001) und erhalten mit geringerer Wahrscheinlichkeit MRA (17 % versus 57 %; p < 0,001) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12185/full [Jenkin, R. 2017]. Diese Ergebnisse haben zur Einrichtung eines Dienstes für Niereninsuffizienz und Herzinsuffizienz am St. George's Hospital geführt, der von drei lokalen klinischen Auftragsgruppen finanziert wird, um die Versorgung dieser Patienten zu verbessern.

Das St. George's Hospital verfügt über eine etablierte Abteilung für Herzinsuffizienz und seit kurzem über einen Dienst für Niereninsuffizienz und Herzinsuffizienz. Die Prüfung aller Neuüberweisungen an unsere Klinik für Niereninsuffizienz und Herzinsuffizienz zwischen März und September 2017 hat gezeigt, dass nur 3 % aller Patienten mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion die Höchstdosis von ACEi/ARB und nur 2 % die Höchstdosis von ACEi/ARB erhielten MRA. In einer weiteren Untersuchung von 200 Patienten mit CKD, die zwischen dem 1. März und dem 5. Oktober 2017 in unseren Kliniken für Herzinsuffizienz nachverfolgt wurden, erhielten nur 13 % der Patienten die maximale Dosis von ACEi/ARB und 2 % die maximale Dosis von MRA.

Natriumzirkoniumcyclosilikat (SZC) bei Hyperkaliämie:

Kürzlich durchgeführte Studien haben gezeigt, dass Natriumzirkoniumcyclosilikat das Serumkalium bei Patienten mit Herzinsuffizienz bei Patienten mit Herzinsuffizienz senkt [Ash, S.R. 2015; Packham, D.K. 2015; Kosiborod, M. 2014; Anker, S.D. 2015]. Auch ein anderer Kaliumbinder hat sich als wirksam erwiesen. In einer randomisierten kontrollierten Phase-3-Studie mit 258 Patienten senkte Natriumzirkoniumcyclosilikat das Serumkalium innerhalb von 48 Stunden von 5,6 auf 4,5 mmol/l und behielt bei 90 % (im Gegensatz zu 48 % der Patienten unter Placebo) ein Kalium von < 5,1 mmol/l bei . Die meisten Studien zu Kaliumbindern waren kurz und keine hat ausschließlich die Hochrisikogruppe mit chronischer Nierenerkrankung und Herzinsuffizienz untersucht, insbesondere mit dem Ziel, die RAASi-Therapie zu maximieren.

Statistisches Ergebnismaß:

Erreichen des Zielspiegels von RAASi ohne Hyperkaliämie, d. h. Serumkalium von > 5,6 mmol/l (und Kalium > 6,0 mmol//L)

Ereignisdefinition:

Das binäre Ergebnis ist definiert als das Erreichen eines Kaliumspiegels von > 5,6 mmol/L innerhalb des Studienzeitraums. Serumkalium wird durch Point-of-Care- und Labortests gemessen. Für die erweiterte Studie wird das Ereignis als Kalium > 6,0 definiert mmol/l.

STUDIENDESIGN Wir schlagen eine 1:1 randomisierte placebokontrollierte klinische Pilotstudie vor, um die Wirkung des potenziellen Medikaments zu untersuchen, das darauf abzielt, den Kaliumspiegel zu senken, wenn es in Verbindung mit RAASi eingenommen wird. Die Randomisierung wird anhand der RAASi-Basisdosis stratifiziert, der die Patienten bei Aufnahme in die Studie ausgesetzt werden. Alle in Frage kommenden Patienten werden randomisiert entweder oralem Lokelma oder einem gleichwertigen Placebo zugeteilt.

Die Studie besteht aus den folgenden Phasen: Screening, Korrekturphase und Erhaltungsphase. Während des Screenings wird die Eignung eines Patienten beurteilt. Nach Abschluss des Screenings werden die geeigneten Patienten randomisiert Lokelma oder Placebo zugeteilt und die anfängliche Kaliumkorrekturphase wird eingeleitet. Diese Phase verwendet die Korrekturphasendosierung gemäß Etikett (10 mg dreimal täglich) und dauert höchstens 48 Stunden. Während dieses Zeitraums wird der Kaliumspiegel nach 48 Stunden bestimmt, und Patienten, die als normokaliämisch (K+ zwischen 3,5 und 5) beurteilt werden, werden in die Erhaltungsphase überführt und beginnen mit der Erhaltungsphase. Nach 48 Stunden werden alle Patienten in die Erhaltungsphase überführt, unabhängig davon, ob bei ihnen zu diesem Zeitpunkt eine Normokaliämie festgestellt wurde oder nicht. Während der Erhaltungsphase findet eine Titration von IP statt, wie unten gezeigt.

Parallel zur IP-Verabreichung wird eine ACEi/ARB- und MRA-Behandlung eines Patienten eingeleitet oder, falls ein Patient bereits ACEi/ARB und MRA erhält, intensiviert. Einzelheiten finden Sie unter Studienschema und unten.

Zustimmung Die vollständige informierte Zustimmung wird eingeholt, bevor der Teilnehmer sich irgendwelchen Aktivitäten unterzieht, die speziell für die Zwecke der Studie bestimmt sind.

Der Hausarzt des Teilnehmers wird schriftlich über seine Teilnahme an der Studie informiert.

Baseline-Daten Baseline-Daten werden auf dem eCRF (webbasiertes sicheres System „redcap“) aufgezeichnet und umfassen demografische Daten wie Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit; klinische Komorbiditäten wie Diabetes, Bluthochdruck, ischämische Herzkrankheit; kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, BMI, Rauchen, IHD in der Familienanamnese; Bluttestergebnisse wie Hämoglobin, Ferritin, Harnstoff, Kreatinin, Natrium, Kalium, BNP, Troponin, Kalzium, Phosphat, PTH, EKG und Ergebnisse eines Echokardiogramms. Darüber hinaus werden wir Puls, Blutdruck (durchschnittlich 3), Gewicht, Ödeme, Brustkrämpfe, erhöhten Jugularvenendruck (JVP), Frailty-Score, QOL-Score aufzeichnen.

Studienbewertungen Die Patienten werden alle zwei Wochen für Sicherheitskontrollen, Blutuntersuchungen, Arzneimitteldosierung und RAASi-Dosierung untersucht. Es werden Daten zur Anamnese für Symptome von Herzinsuffizienz, Atemnot, Müdigkeit, Beinschwellung aufgezeichnet; körperlicher Untersuchungsbefund, Gewicht, Ödem, Knistern in der Brust; Bluttest Natrium, Kalium, Kreatinin und Medikamentendosis.

Am Ende des Probebesuchs wird dasselbe zusammen mit dem QOL-Score aufgezeichnet. Langzeit-Follow-up-Bewertungen Am Ende der Studie werden die Patientendaten vom EPR zur RAASi-Dosis und den Ergebnissen ihrer Standardbehandlungsbesuche gesammelt. Es finden keine Folgebesuche im Zusammenhang mit der Studie statt.

Abbruchkriterien Der Patient kann auf Wunsch oder aufgrund von Sicherheitsbedenken (z. B. SUSAR) aus der Studie ausgeschlossen werden. Jede Entnahme wird ersetzt. Ihre Daten werden vom EPR bis zum Ende der Studie erhoben. Die Studie muss möglicherweise abgebrochen werden, wenn mehrere SUSARs vorliegen; dies wird mit dem DMC besprochen.

Lagerung und Analyse klinischer (biologischer) Proben Die Probe wird gesammelt und das Serum/Plasma wird im -80 Grad Celsius Gefrierschrank im kardiovaskulären Forschungsinstitut für zukünftige biochemische Analysen aufbewahrt.

Ende der Studie Die Studie endet mit dem letzten Besuch des letzten Patienten. Die MHRA und das REC werden innerhalb von 90 Tagen nach Ende der Studie benachrichtigt.

TESTBEHANDLUNGEN Lokelma oder ein entsprechendes Placebo werden 10 g dreimal täglich für die ersten 48 Stunden verabreicht. Wenn die Normokaliämie, definiert als K+ zwischen 3,5 und 5, früher erreicht wird, wird die Erhaltungsphase mit einer Dosis von 5 g täglich eingeleitet. Wenn am Ende der Korrekturphase keine Normokaliämie erreicht ist, wird der Patient mit einer Tagesdosis von 10 g begonnen.

Während der Erhaltungsphase wird der IP wie folgt titriert:

Dosis zu Beginn des Besuchs Serumkalium Ende des Besuchs Dosisänderung am Ende des Besuchs Wenn auf 10 g täglich 5,0-6,0 mmol/l Weiter 10 g täglich 3,5-5,0 mmol/l Wechsel zu 5 g täglich < 3,5 mmol/l Stopp > 6 mmol/l Stopp und Einleitung einer Notfallbehandlung Wenn auf 5 g täglich > 5,0 mmol/l Wechsel zu 10 g täglich 3,5-5,0 mmol/l Täglich 5 g fortsetzen <3,5 mmol/l Stopp Wenn auf 0 g täglich (vorübergehender Stopp) <= 5 Ohne IP fortfahren >5 Täglich 5 g einleiten

Das Medikament kann 2 Wochen nach dem Absetzen aufgrund einer Hypokaliämie in Abhängigkeit vom Blutergebnis wieder aufgenommen werden.

Ein Patient bleibt während der ersten zwei Wochen nach der Randomisierung auf seiner RAASi-Basisbehandlung. Die RAASi-Dosis wird dann wie oben erwähnt schrittweise alle zwei Wochen erhöht, vorausgesetzt, dass keine Allergie, schwere Hyperkaliämie (Kalium > 6,0 mmol/l) oder symptomatische Hypotonie vorliegt.

Falls eine Allergie oder eine schwere Hyperkaliämie beobachtet wird, wird die Behandlung mit RAASi abgebrochen, ohne dass eine Wiederaufnahme möglich ist. Im Falle einer symptomatischen Hypotonie wird die Dosisänderung verzögert. Die Dosisänderungen sind innerhalb von 2 Tagen nach dem geplanten Besuch zulässig.

Andere gleichzeitige Behandlungen und Überwachung Andere gleichzeitige Medikationen werden fortgesetzt. Während des Versuchszeitraums wird Ärzten empfohlen, Diuretika wie Furosemid bei Lungenverstopfung, Kurzatmigkeit und Ödemen in Dosen von 40–160 mg täglich (oder äquivalent Bumetanid 1–4 mg) und Metolazon 2,5–5 mg täglich je nach klinischer Indikation zu verwenden. Die Patienten werden ermutigt, ihren eigenen Blutdruck zu Hause zu überwachen.