Lokelma for RAAS-maksimering ved CKD og hjertesvigt. (LIFT)

Titel Lokelma for maksimering af RAAS-hæmning hos CKD-patienter med hjertesvigt; RCT (LiFT) klinisk fase III forsøgsdesign Dobbeltblind, placebokontrolleret, randomiseret forsøgsdeltagerpopulation Patienter med systolisk hjertesvigt kronisk nyresygdom 3-5 og ingen/submaksimal RAASi

Inklusion.Kriterier: :

• Alder >18 år
• Hjertesvigt, klinisk eller ekko bekræftet (HFrEF); patienter med AF vil blive inkluderet, forudsat at EF kan bestemmes
• NYHA klasse II til IV
• Serumkalium 5,0-5,5 mmol/L
• Tilstrækkeligt blodtryk (>90 mm Hg systolisk og uden postural hypotension; fald i systolisk blodtryk >20 eller svimmelhed ved ændring i kropsholdning; udelukk patienter med symptomatisk hypotension på grund af høje doser af ACEi/ARB eller MRA, medmindre den kliniske tilstand er forbedret )
• CKD med stabil eGFR <60 ml/min/1,73m2
• Ingen eller submaksimal dosis af ACEi/ARB og/eller MRA eller begge

Undtagelse:

• Graviditet
• Aktiv malignitet eller infektion
• BMI>35 kg/m2
• Dårligt kontrolleret sukker HBA1C> 70 mmol/mmol
• Seneste ACS
• Kalium terapi
• Forlænget QT>550 msek., medfødt QT-syndrom og anamnese med forlænget QT, der kræver seponering af lægemidlet Planlagt prøvestørrelse/mål 130 patienter

Behandlingsvarighed 2 til 12 uger Opfølgningsvarighed 4-14 uger Planlagt forsøgsperiode 18 måneder Mål

Resultatmål: se nedenfor for de primære og sekundære resultater, kort sigter studiet på at sammenligne natriumzirconiumcyclosilikat (SZC) og placebo med hensyn til at gøre det muligt for patienter at opnå måldosis Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-hæmmere (RAASi) samtidig med at K+ holdes. < 5,6. (antal og andel af patienter i hver gruppe)

Undersøgelseslægemiddel Natriumzirconiumcyclosilicat

Formulering, dosis, indgivelsesvej Pulveriseret, skal indtages oralt opløst i vand, 10 g TDS i 48 timer efterfulgt af 10 eller 5 g pr.

BAGGRUND Kronisk nyresygdom (CKD) er almindelig hos patienter med hjertesvigt, 32 % i en metaanalyse af 1.076.104 patienter og 47 % ved alle akutte hjertesvigtsindlæggelser på vores hospital. [Damman,K. 2014] Disse patienter lider af 2,4 gange højere dødelighed. Potentielt livreddende medicin mod systolisk hjertesvigt anvendes ikke til patienter med kronisk nyreinsufficiens og hjertesvigt på grund af risiko for hyperkaliæmi. Disse lægemidler omfatter angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEi) eller angiotensinreceptorblokkere (ARB) og mineralokortikoidreceptorantagonister (MRA) [Bowling 2013; Eschalier, R. 2013]. Risikoen for hyperkaliæmi hos CKD stadium 4-5 patienter på ACEi og MRA er høj og potentielt dødelig. [Sarafidis, P.A. 2012] Derfor er der modvilje blandt praktiserende læger, almene læger og kardiologer, der administrerer disse patienter, til at bruge medicin, der kan øge serumkalium [Epstein,M. 2015].

St Georges oplevelse:

I en undersøgelse af 1056 indlæggelser af akut hjertesvigt af 851 patienter på St George's Hospital var patienter med CKD stadium 4/5 og systolisk hjertesvigt mindre tilbøjelige til at få ACEi/ARB sammenlignet med patienter uden CKD (36 % versus 84 %; p< 0,001) og mindre tilbøjelige til at modtage MRA (17 % versus 57 %; p<0,001) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12185/full [Jenkins, R. 2017]. Disse resultater har ført til oprettelsen af ​​en nyresvigt-hjertesvigt-service på St George's Hospital finansieret af tre lokale kliniske idriftsættelsesgrupper for at forbedre behandlingen af ​​disse patienter.

St George's Hospital har en etableret hjertesvigt enhed og for nylig en nyresvigt-hjertesvigt service. Revision af alle nye henvisninger til vores nyresvigt-hjertesvigt klinik mellem marts og september 2017 har vist, at kun 3 % af alle patienter med venstre ventrikel systolisk dysfunktion fik maksimal dosis ACEi/ARB, og kun 2 % fik maksimal dosis af MRA. I en anden audit af 200 patienter med CKD fulgt i vores hjertesvigtsklinikker mellem 1. marts og 5. oktober 2017 var kun 13 % af patienterne på maksimal dosis af ACEi/ARB og 2 % på maksimal dosis af MRA.

Sodium Zirconium Cyclosilicate (SZC) til hyperkaliæmi:

Nylige undersøgelser har vist, at natriumzirconiumcyclosilikat sænker serumkalium non-CKD, CKD og separat hos hjertesvigtpatienter [Ash,S.R. 2015; Packham, D.K. 2015; Kosiborod, M. 2014; Anker, S.D. 2015]. Et andet kaliumbindemiddel har også vist sig at være effektivt. I et randomiseret, kontrolleret fase 3-forsøg med 258 patienter sænkede natriumzirconiumcyclosilikat serumkalium fra 5,6 til 4,5 mmol/L på 48 timer og opretholdt et kalium på <5,1 mmol/L hos 90 % (i modsætning til 48 % af patienterne på placebo). . De fleste kaliumbinderundersøgelser har været korte, og ingen har udelukkende undersøgt højrisikogruppen med CKD og hjertesvigt, især med det formål at maksimere RAASi-behandlingen.

Statistisk resultatmål:

Opnåelse af målniveau af RAASi uden hyperkaliæmi, dvs. serumkalium på >5,6 mmol/L (og kalium>6,0 mmol//L)

Begivenhedsdefinition:

Det binære resultat er defineret som at nå et kaliumniveau på >5,6 mmol/L inden for forsøgsperioden. Serumkalium vil blive målt ved hjælp af plejepunkter og laboratorietest. For den udvidede undersøgelse vil hændelsen blive defineret som et kalium > 6,0 mmol/L.

FORSØGSDESIGN Vi foreslår et pilotforsøg 1:1 randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg for at undersøge effekten af ​​det potentielle lægemiddel, der sigter mod at sænke kaliumniveauerne, hvis det tages sammen med RAASi. Randomisering er stratificeret efter den baseline RAASi-dosis, som patienterne udsættes for, når de deltager i forsøget. Alle kvalificerede patienter vil blive randomiseret til enten oral Lokelma eller tilsvarende placebo.

Forsøget vil bestå af følgende faser: screening, korrektionsfase og vedligeholdelsesfase. Under screeningen vil en patients egnethed blive vurderet. Efter at screeningen er afsluttet, vil de kvalificerede patienter blive randomiseret til Lokelma eller Placebo, og den indledende kaliumkorrektionsfase vil blive påbegyndt. Denne fase vil bruge korrektionsfasedosering i henhold til etiket (10 mg tre gange dagligt) og være højst 48 timer lang. I denne periode vil kalium blive vurderet efter 48 timer, og patienter vurderet til at være normokalæmiske (K+ mellem 3,5 og 5) vil blive overført til vedligeholdelsesfasen og påbegynde vedligeholdelsesfasens doseringsregime. Efter 48 timer vil alle patienter blive overført til vedligeholdelsesfasen, uanset om de viser sig at være normokalæmiske på det tidspunkt eller ej. Under vedligeholdelsesfasen vil en titrering af IP finde sted som vist nedenfor.

Parallelt med IP-administrationen påbegyndes en patients ACEi/ARB- og MRA-behandling eller intensiveres, hvis en patient allerede er på ACEi/ARB og MRA. For detaljer, se Studieskema og nedenfor.

Samtykke Fuldstændig informeret samtykke vil blive indhentet, før deltageren gennemgår aktiviteter, der er specifikt til formålet med undersøgelsen.

Deltagerens læge vil blive informeret skriftligt om deres deltagelse i undersøgelsen.

Baseline data Baseline data vil blive registreret på eCRF (webbaseret sikkert system "redcap") og vil omfatte demografi som alder, køn, etnicitet; kliniske komorbiditeter, såsom diabetes, hypertension, iskæmisk hjertesygdom; kardiovaskulære risikofaktorer såsom hyperkolesterolæmi, BMI, rygning, familiehistorie med IHD; blodprøveresultater såsom hæmoglobin, ferritin, urinstof, kreatinin, natrium, kalium, BNP, troponin, calcium, fosfat, PTH, EKG og resultater af et ekkokardiogram. Derudover vil vi registrere puls, BP (gennemsnit af 3), vægt, ødem, brystkrepitationer, forhøjet jugularvenøst ​​tryk (JVP), skrøbelighedsscore, QOL-score.

Forsøgsvurderinger Patienterne vil blive set hver anden uge til sikkerhedstjek, blodprøver, lægemiddeldosering og RAASi-dosering. Data vil blive registreret på historie for symptomer på hjertesvigt, åndenød, træthed, hævede ben; fysisk undersøgelse, vægt, ødem, krakelering i brystet; blodprøve natrium, kalium, kreatinin og lægemiddel dosis.

Slutningen af ​​prøvebesøget vil registrere det samme sammen med QOL-score. Langtidsopfølgningsvurderinger Ved afslutningen af ​​forsøget vil patientens data blive indsamlet fra EPJ om RAASi-dosis og udfald fra deres standardbehandlingsbesøg. Der vil ikke være nogen opfølgende besøg i forbindelse med forsøget.

Tilbagetrækningskriterier Patienten kan blive trukket tilbage fra undersøgelsen, hvis de anmoder om det, eller på grund af sikkerhedsproblemer (såsom en SUSAR). Hver tilbagetrækning vil blive erstattet. Deres data vil blive indsamlet fra EPJ indtil slutningen af ​​undersøgelsen. Undersøgelsen skal muligvis stoppes, hvis der er flere SUSAR'er; dette vil blive drøftet med DMC.

Opbevaring og analyse af kliniske (biologiske) prøver Prøven vil blive indsamlet, og serum/plasma vil blive gemt i -80 grader Celsius fryser i det kardiovaskulære forskningsinstitut til fremtidig biokemisk analyse.

Afslutning af forsøg Forsøget afsluttes med det sidste besøg for den sidste patient. MHRA og REC vil blive underrettet inden for 90 dage efter forsøgets afslutning.

PRØVEBEHANDLINGER Lokelma eller matchende placebo vil blive administreret 10 g tre gange dagligt i de første 48 timer. Hvis normokalæmi, defineret som K+ mellem 3,5 og 5, nås tidligere, påbegyndes dosering i vedligeholdelsesfasen, startende med 5 g dagligt. Hvis normokalæmien ikke er nået ved slutningen af ​​korrektionsfasen, vil patienten blive startet på 10 g daglig dosering.

Under vedligeholdelsesfasen vil IP'en blive titreret som følger:

Dosis ved besøgets start Serumkalium afslutning af besøget Dosisændring ved besøgets afslutning Hvis på 10 g dagligt 5,0-6,0 mmol/l Fortsæt 10 g dagligt 3,5-5,0 mmol/l Skift til 5 g daglig <3,5 mmol/l Stop >6 mmol/l Stop og påbegynd redning Hvis på 5 g daglig >5,0 mmol/l Skift til 10 g daglig 3,5-5,0 mmol/l Fortsæt 5 g dagligt <3,5 mmol/l Stop Hvis på 0 g dagligt (midlertidigt stop) <= 5 Fortsæt uden IP >5 Start 5 g dagligt

Lægemidlet kan genstartes 2 uger efter seponering på grund af hypokaliæmi afhængigt af blodresultatet.

En patient vil forblive på deres baseline RAASi-behandling i løbet af de første to uger efter randomisering. Dosis af RAASi vil derefter øges trinvist som nævnt ovenfor hver anden uge, forudsat at der ikke er allergi, svær hyperkaliæmi (kalium >6,0 mmol/L) eller symptomatisk hypotension.

I tilfælde af allergi eller observeret svær hyperkaliæmi, vil RAASi-behandlingen blive stoppet uden mulighed for genoptagelse. I tilfælde af symptomatisk hypotension vil ændringen i dosis blive forsinket. Dosisændringer vil være tilladt inden for 2 dage efter det planlagte besøg.

Andre samtidige behandlinger og monitorering Anden samtidig medicin vil fortsætte. I løbet af forsøgsperioden rådes klinikere til at bruge diuretika såsom furosemid mod lungetilstopning, åndenød og ødem i doser på 40-160 mg dagligt (eller tilsvarende bumetanid 1-4 mg) og metolazon 2,5 til 5 mg dagligt som klinisk indiceret. Patienter vil blive opfordret til at overvåge deres eget blodtryk derhjemme.