Lokelma pro maximalizaci RAAS u CKD a srdečního selhání. (LIFT)

Název Lokelma pro maximalizaci inhibice RAAS u pacientů s CKD se srdečním selháním; Design studie RCT (LiFT) klinické fáze III fáze Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná populace účastníků studie Pacienti se systolickým srdečním selháním, chronickým onemocněním ledvin 3-5 a žádným/submaximálním RAASi

Kritéria pro zařazení: :

• Věk >18 let
• Srdeční selhání, klinické nebo echo potvrzené (HFrEF); pacienti s FS budou zahrnuti za předpokladu, že bude možné určit EF
• NYHA třída II až IV
• Sérový draslík 5,0-5,5 mmol/L
• Přiměřený krevní tlak (>90 mm Hg systolický a bez posturální hypotenze; ​​pokles systolického krevního tlaku >20 nebo pocit závratě se změnou držení těla; vyloučit pacienty se symptomatickou hypotenzí v důsledku vysokých dávek ACEi/ARB nebo MRA, pokud se klinický stav nezlepší )
• CKD se stabilní eGFR <60 ml/min/1,73 m2
• Žádná nebo submaximální dávka ACEi/ARB a/nebo MRA nebo obojí

Vyloučení:

• Těhotenství
• Aktivní malignita nebo infekce
• BMI>35 kg/m2
• Špatně kontrolovaný cukr HBA1C > 70 mmol/mmol
• Nedávné ACS
• Léčba draslíkem
• Prodloužený QT > 550 ms, vrozený QT syndrom a anamnéza prodloužení QT vyžadujícího vysazení léku Plánovaná velikost vzorku/cíl 130 pacientů

Délka léčby 2 až 12 týdnů Délka sledování 4-14 týdnů Plánovaná zkušební doba 18 měsíců Cíle

Výstupní opatření: primární a sekundární výsledky viz níže, stručně je cílem studie porovnat cyklokřemičitan sodný (SZC) a placebo s ohledem na umožnění pacientům dosáhnout cílové dávky inhibitorů systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAASi) při zachování K+ < 5.6. (počet a podíl pacientů v každé skupině)

Výzkumný léčivý přípravek Cyklokřemičitan sodný zirkonium

Formulace, dávka, cesta podání Prášek k perorálnímu podání rozpuštěný ve vodě, 10 g TDS po dobu 48 hodin a následně 10 nebo 5 g denně

STAV TECHNIKY Chronické onemocnění ledvin (CKD) je běžné u pacientů se srdečním selháním, 32 % v metaanalýze 1 076 104 pacientů a 47 % u všech přijatých akutních srdečních selhání v naší nemocnici. [Damman, K. 2014] Tito pacienti trpí 2,4krát vyšší mortalitou. Potenciálně život zachraňující léky na systolické srdeční selhání se u pacientů s CKD a srdečním selháním nepoužívají kvůli riziku hyperkalémie. Tyto léky zahrnují inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátory receptorů pro angiotenzin (ARB) a antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) [Bowling 2013; Eschalier, R. 2013]. Riziko hyperkalémie u pacientů s CKD stadia 4-5 na ACEi a MRA je vysoké a potenciálně fatální. [Sarafidis, P.A. 2012] Mezi praktickými lékaři, praktickými lékaři a kardiology, kteří se starají o tyto pacienty, proto panuje neochota používat léky, které mohou zvýšit hladinu draslíku v séru [Epstein,M. 2015].

Zkušenost svatého Jiří:

Ve studii 1056 přijatých pacientů s akutním srdečním selháním 851 pacientů v nemocnici St George's Hospital měli pacienti s CKD stadia 4/5 a systolickým srdečním selháním nižší pravděpodobnost, že budou dostávat ACEi/ARB ve srovnání s pacienty bez CKD (36 % oproti 84 %; p< 0,001) a méně pravděpodobné, že dostanou MRA (17 % oproti 57 %; p<0,001) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12185/full [Jenkins, R. 2017]. Tato zjištění vedla k vytvoření služby selhání ledvin a srdečního selhání v nemocnici St George's Hospital financované třemi místními klinickými skupinami provádějícími zlepšení péče o tyto pacienty.

Nemocnice svatého Jiří má zřízenou jednotku srdečního selhání a v poslední době službu selhání ledvin-srdce. Audit všech nových doporučení na naši kliniku pro srdeční selhání v období od března do září 2017 ukázal, že pouze 3 % všech pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory užívalo maximální dávku ACEi/ARB a pouze 2 % užívalo maximální dávku MRA. V dalším auditu 200 pacientů s CKD sledovaných na našich klinikách srdečního selhání v období od 1. března do 5. října 2017 bylo pouze 13 % pacientů na maximální dávce ACEi/ARB a 2 % na maximální dávce MRA.

Cyklokřemičitan sodný zirkonium (SZC) pro hyperkalemii:

Nedávné studie ukázaly, že cyklokřemičitan sodný snižuje hladinu draslíku v séru bez CKD, CKD a samostatně u pacientů se srdečním selháním [Ash,S.R. 2015; Packham, D.K. 2015; Kosiborod, M. 2014; Anker, S.D. 2015]. Další látka vázající draslík se také ukázala jako účinná. V randomizované kontrolované studii fáze 3 s 258 pacienty snížil cyklosilikát sodný zirkonium sérový draslík z 5,6 na 4,5 mmol/l za 48 hodin a udržoval draslík < 5,1 mmol/l u 90 % (na rozdíl od 48 % pacientů užívajících placebo . Většina studií vázající draslík byla krátká a žádná nezkoumala výhradně vysoce rizikovou skupinu s CKD a srdečním selháním, zejména s cílem maximalizovat terapii RAASi.

Měření statistického výsledku:

Dosažení cílové hladiny RAASi bez hyperkalémie, tj. sérového draslíku > 5,6 mmol/l (a draslíku > 6,0 mmol//l)

Definice události:

Binární výsledek je definován jako dosažení hladiny draslíku >5,6 mmol/l během zkušebního období. Sérový draslík bude měřen na místě péče a laboratorním testováním. Pro rozšířenou studii bude událost definována jako draslík > 6,0 mmol/l.

NÁVRH ZKOUŠKY Navrhujeme pilotní 1:1 randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studii ke zkoumání účinku potenciálního léku zaměřeného na snížení hladin draslíku, pokud je užíván ve spojení s RAASi. Randomizace je stratifikována podle základní dávky RAASi, které jsou pacienti vystaveni, když se zapojí do studie. Všichni způsobilí pacienti budou randomizováni buď k perorálnímu přípravku Lokelma nebo ekvivalentnímu placebu.

Zkouška se bude skládat z následujících fází: screeningová, korekční fáze a udržovací fáze. Během screeningu bude posouzena způsobilost pacienta. Po dokončení screeningu budou způsobilí pacienti randomizováni k léčbě Lokelma nebo Placebo a bude zahájena počáteční fáze korekce draslíku. Tato fáze bude používat dávkování korekční fáze podle štítku (10 mg třikrát denně) a bude trvat maximálně 48 hodin. Během tohoto období bude po 48 hodinách vyhodnocena hladina draslíku a pacienti, u nichž se usoudí, že jsou normokalemičtí (K+ mezi 3,5 a 5), ​​budou převedeni do udržovací fáze a zahájí se dávkovací režim v udržovací fázi. Po 48 hodinách budou všichni pacienti převedeni do udržovací fáze bez ohledu na to, zda jsou v daném časovém bodě shledáni normokalemickými či nikoli. Během udržovací fáze bude titrace IP probíhat, jak je uvedeno níže.

Paralelně s IP podáváním bude u pacienta zahájena léčba ACEi/ARB a MRA, nebo pokud pacient již ACEi/ARB a MRA užívá, zintenzivněna. Podrobnosti viz schéma studie a níže.

Souhlas Úplný informovaný souhlas bude získán před tím, než účastník podstoupí jakékoli aktivity, které jsou specificky pro účely studie.

Praktický lékař účastníka bude o své účasti ve studii písemně informován.

Výchozí data Výchozí data budou zaznamenána do eCRF (webový zabezpečený systém „redcap“) a budou zahrnovat demografické údaje, jako je věk, pohlaví, etnická příslušnost; klinické komorbidity, jako je diabetes, hypertenze, ischemická choroba srdeční; kardiovaskulární rizikové faktory, jako je hypercholesterolémie, BMI, kouření, rodinná anamnéza ICHS; výsledky krevních testů, jako je hemoglobin, feritin, močovina, kreatinin, sodík, draslík, BNP, troponin, vápník, fosfát, PTH, EKG a výsledky echokardiogramu. Kromě toho zaznamenáme puls, TK (průměr 3), hmotnost, edém, krepitace na hrudi, zvýšený jugulární venózní tlak (JVP), skóre křehkosti, skóre QOL.

Hodnocení zkoušek Pacienti budou každé dva týdny sledováni kvůli bezpečnostním kontrolám, krevním testům, dávkování léků a dávkování RAASi. Údaje budou zaznamenány do historie pro příznaky srdečního selhání, dušnost, únavu, otoky nohou; nález fyzikálního vyšetření, hmotnost, edém, praskání na hrudi; krevní test na sodík, draslík, kreatinin a dávku léku.

Konec zkušební návštěvy zaznamená totéž spolu se skóre QOL. Dlouhodobá následná hodnocení Na konci studie budou pacientova data shromážděna z EPR o dávce RAASi a výsledku z návštěv standardní péče. Nebudou se konat žádné následné návštěvy související se soudem.

Kritéria pro stažení Pacient může být ze studie vyřazen, pokud o to požádá, nebo z důvodu bezpečnostních obav (jako je SUSAR). Každý výběr bude nahrazen. Jejich data budou shromažďována z EPR až do konce studie. Pokud existuje více SUSAR, může být nutné studii zastavit; toto bude projednáno s DMC.

Skladování a analýza klinických (biologických) vzorků Vzorek bude odebrán a sérum/plazma bude uloženo v mrazáku -80 stupňů Celsia v kardiovaskulárním výzkumném ústavu pro budoucí biochemickou analýzu.

Konec studie Zkouška bude ukončena poslední návštěvou posledního pacienta. MHRA a REC budou informovány do 90 dnů po skončení zkušebního období.

ZKUŠEBNÍ LÉČBA Lokelma nebo odpovídající placebo bude podáváno 10 g třikrát denně po dobu prvních 48 hodin. Pokud je normokalémie, definované jako K+ mezi 3,5 a 5, dosaženo dříve, bude zahájena udržovací fáze dávkování, počínaje 5 g denně. Pokud do konce korekční fáze není dosaženo normokalémie, bude pacientovi zahájena denní dávka 10 g.

Během udržovací fáze bude IP titrováno následovně:

Dávka na začátku návštěvy Draslík v séru konec návštěvy Změna dávky na konci návštěvy Pokud na 10 g denně 5,0-6,0 mmol/l Pokračujte 10 g denně 3,5-5,0 mmol/l Změnit na 5 g denně <3,5 mmol/l Zastavit >6 mmol/l Zastavit a zahájit záchranu Pokud na 5 g denně >5,0 mmol/l Změnit na 10 g denně 3,5-5,0 mmol/l Pokračovat 5 g denně <3,5 mmol/l Zastavit Pokud na 0 g denně (dočasné zastavení) <= 5 Pokračovat bez IP >5 Zahájit 5 g denně

Lék lze znovu nasadit 2 týdny po vysazení z důvodu hypokalémie v závislosti na krevním výsledku.

Pacient zůstane na své základní léčbě RAASi během prvních dvou týdnů po randomizaci. Dávka RAASi se pak bude postupně zvyšovat, jak je uvedeno výše, každé dva týdny za předpokladu, že nedojde k alergii, těžké hyperkalemii (draslík >6,0 mmol/l) nebo symptomatické hypotenzi.

V případě pozorování alergie nebo závažné hyperkalémie bude léčba RAASi ukončena bez možnosti opětovného zahájení. V případě symptomatické hypotenze bude změna dávkování odložena. Změny dávky budou povoleny do 2 dnů od plánované návštěvy.

Další souběžná léčba a sledování Další souběžná léčba bude pokračovat. Během zkušebního období se lékařům doporučuje používat diuretika, jako je furosemid, pro kongesci plic, dušnost a otoky v dávkách 40-160 mg denně (nebo ekvivalentní bumetanid 1-4 mg) a metolazon 2,5 až 5 mg denně podle klinické indikace. Pacienti budou vyzváni, aby si sami doma sledovali krevní tlak.