Lokelma para la maximización de RAAS en CKD e insuficiencia cardíaca. (LIFT)

Título Lokelma para la maximización de la inhibición de RAAS en pacientes con ERC e insuficiencia cardíaca; RCT (LiFT) Diseño de ensayo clínico de fase III, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado Población participante Pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica, enfermedad renal crónica 3-5 y sin SRAA/submáxima

Criterios de inclusión: :

• Edad >18 años
• Insuficiencia cardíaca, clínica o eco confirmada (HFrEF); se incluirán pacientes con FA siempre que se pueda determinar la FE
• NYHA clase II a IV
• Potasio sérico 5,0-5,5 mmol/L
• Presión arterial adecuada (> 90 mm Hg sistólica y sin hipotensión postural; caída de la presión arterial sistólica > 20 o sensación de mareo con el cambio de postura; excluir a los pacientes con hipotensión sintomática debido a altas dosis de ACEi/ARB o ARM a menos que la condición clínica haya mejorado )
• ERC con FGe estable < 60 ml/min/1,73 m2
• Ninguna o dosis submáxima de ACEi/ARB y/o MRA o ambos

Exclusión:

• El embarazo
• Malignidad activa o infección
• IMC>35 kg/m2
• Azúcar mal controlada HBA1C > 70 mmol/mmol
• SCA reciente
• Terapia de potasio
• QT prolongado>550 mseg, síndrome de QT congénito y antecedentes de QT prolongado que requiere la interrupción del fármaco Tamaño de muestra planificado/Objetivo 130 pacientes

Duración del tratamiento De 2 a 12 semanas Duración del seguimiento De 4 a 14 semanas Período de prueba planificado 18 meses Objetivos

Medidas de resultado: consulte a continuación los resultados primarios y secundarios; brevemente, el objetivo del estudio es comparar el ciclosilicato de zirconio sódico (SZC) y el placebo con respecto a permitir que los pacientes alcancen la dosis objetivo de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAASi) mientras mantienen K+ <5.6. (número y proporción de pacientes en cada grupo)

Medicamento en investigación Ciclosilicato de sodio y circonio

Formulación, Dosis, Vía de Administración En polvo, para tomar por vía oral disueltos en agua, 10 g TDS durante 48 horas seguido de 10 o 5 g por día

ANTECEDENTES La enfermedad renal crónica (ERC) es frecuente en pacientes con insuficiencia cardiaca, un 32% en un metaanálisis de 1.076.104 pacientes y un 47% en todos los ingresos por insuficiencia cardiaca aguda en nuestro hospital. [Damman, K. 2014] Estos pacientes sufren una mortalidad 2,4 veces mayor. Los medicamentos que pueden salvar vidas para la insuficiencia cardíaca sistólica no se utilizan en pacientes con ERC e insuficiencia cardíaca debido al riesgo de hiperpotasemia. Estos medicamentos incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEi) o bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (MRA) [Bowling 2013; Eschalier, R. 2013]. El riesgo de hiperpotasemia en pacientes con ERC en estadio 4-5 tratados con IECA y ARM es alto y potencialmente mortal. [Sarafidis, P.A. 2012] Por lo tanto, existe renuencia entre los médicos generales, los médicos generales y los cardiólogos que manejan a estos pacientes a usar medicamentos que pueden aumentar el potasio sérico [Epstein,M. 2015].

La experiencia de San Jorge:

En un estudio de 1056 admisiones por insuficiencia cardíaca aguda de 851 pacientes en el St George's Hospital, los pacientes con ERC en estadio 4/5 e insuficiencia cardíaca sistólica tenían menos probabilidades de recibir IECA/ARB en comparación con los pacientes sin ERC (36 % frente a 84 %; p< 0,001) y menos probabilidades de recibir ARM (17 % frente a 57 %; p<0,001) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12185/full [Jenkins,R. 2017]. Estos hallazgos han llevado a la creación de un servicio de insuficiencia renal-insuficiencia cardíaca en el Hospital St George's, financiado por tres grupos locales de puesta en marcha clínica para mejorar la atención de estos pacientes.

St George's Hospital tiene una unidad de insuficiencia cardíaca establecida y, más recientemente, un servicio de insuficiencia cardíaca-insuficiencia renal. La auditoría de todas las nuevas referencias a nuestra clínica de insuficiencia renal-insuficiencia cardíaca entre marzo y septiembre de 2017 mostró que solo el 3 % de todos los pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo recibía la dosis máxima de ACEi/ARB, y solo el 2 % recibía la dosis máxima de MRA. En otra auditoría de 200 pacientes con ERC seguidos en nuestras clínicas de insuficiencia cardíaca entre el 1 de marzo y el 5 de octubre de 2017, solo el 13 % de los pacientes recibía la dosis máxima de ACEi/ARB y el 2 % recibía la dosis máxima de ARM.

Ciclosilicato de sodio y circonio (SZC) para la hiperpotasemia:

Estudios recientes han demostrado que el ciclosilicato de sodio y circonio reduce el potasio sérico sin ERC, ERC y por separado en pacientes con insuficiencia cardíaca [Ash, S.R. 2015; Packham, D. K. 2015; Kosiborod, M. 2014; Anker, SD 2015]. También se ha demostrado que otro aglutinante de potasio es eficaz. En un ensayo controlado aleatorizado de fase 3 de 258 pacientes, el ciclosilicato de zirconio sódico redujo el potasio sérico de 5,6 a 4,5 mmol/l en 48 horas y mantuvo un potasio de <5,1 mmol/l en el 90 % (frente al 48 % de los pacientes que recibieron placebo). . La mayoría de los estudios sobre quelantes de potasio han sido cortos y ninguno ha investigado exclusivamente al grupo de alto riesgo con ERC e insuficiencia cardíaca, particularmente con el objetivo de maximizar la terapia con SRAA.

Medida de resultado estadística:

Alcanzar el nivel objetivo de RAASi sin hiperpotasemia, es decir, potasio sérico de >5,6 mmol/l (y potasio >6,0 milimoles//L)

Definición de evento:

El resultado binario se define como alcanzar un nivel de potasio de >5,6 mmol/L dentro del período de prueba. El potasio sérico se medirá en el punto de atención y en pruebas de laboratorio. Para el estudio ampliado, el evento se definirá como un potasio> 6,0 milimoles/l.

DISEÑO DEL ENSAYO Proponemos un ensayo clínico piloto aleatorizado controlado con placebo 1:1 para investigar el efecto del fármaco potencial destinado a reducir los niveles de potasio si se toma junto con SRAA. La aleatorización se estratifica según la dosis inicial de SRAA a la que se somete a los pacientes cuando se unen al ensayo. Todos los pacientes elegibles serán aleatorizados para recibir Lokelma oral o un placebo equivalente.

El ensayo constará de las siguientes fases: cribado, fase de corrección y fase de mantenimiento. Durante la selección, se evaluará la elegibilidad del paciente. Una vez completada la selección, los pacientes elegibles serán aleatorizados a Lokelma o Placebo y se iniciará la fase inicial de corrección de potasio. Esta fase utilizará la dosificación de la fase de corrección según la etiqueta (10 mg tres veces al día) y tendrá una duración máxima de 48 horas. Durante este período, el potasio se evaluará a las 48 horas y los pacientes que se consideren normopotasémicos (K+ entre 3,5 y 5) serán transferidos a la fase de mantenimiento e iniciarán el régimen de dosificación de la fase de mantenimiento. Después de 48 h, todos los pacientes serán transferidos a la fase de mantenimiento, independientemente de que se encuentren o no normopotasémicos en ese momento. Durante la fase de mantenimiento, se realizará una titulación de IP como se muestra a continuación.

Paralelamente a la administración IP, se iniciará el tratamiento de un paciente con ACEi/ARB y MRA o, si un paciente ya está en ACEi/ARB y MRA, se intensificará. Para obtener más información, consulte Esquema de estudio y más abajo.

Consentimiento Se obtendrá el consentimiento informado completo antes de que el participante realice cualquier actividad que sea específicamente para los fines del estudio.

El médico de cabecera del participante será informado por escrito de su participación en el estudio.

Datos de referencia Los datos de referencia se registrarán en el eCRF (sistema seguro basado en la web "redcap") e incluirán datos demográficos como edad, sexo, etnia; comorbilidades clínicas como diabetes, hipertensión, cardiopatía isquémica; factores de riesgo cardiovascular como hipercolesterolemia, IMC, tabaquismo, antecedentes familiares de cardiopatía isquémica; resultados de análisis de sangre como hemoglobina, ferritina, urea, creatinina, sodio, potasio, BNP, troponina, calcio, fosfato, PTH, ECG y resultados de un ecocardiograma. Además, registraremos el pulso, la PA (promedio de 3), el peso, el edema, las crepitaciones torácicas, la presión venosa yugular (JVP) elevada, la puntuación de fragilidad y la puntuación de calidad de vida.

Evaluaciones de prueba Los pacientes serán vistos cada dos semanas para controles de seguridad, análisis de sangre, dosificación de medicamentos y dosificación de RAASi. Los datos se registrarán en la historia de los síntomas de insuficiencia cardíaca, dificultad para respirar, cansancio, hinchazón de las piernas; hallazgo en la exploración física, peso, edema, crepitantes torácicos; análisis de sangre de sodio, potasio, creatinina y dosis de drogas.

La visita al final del ensayo registrará lo mismo junto con la puntuación de calidad de vida. Evaluaciones de seguimiento a largo plazo Al final del ensayo, los datos del paciente se recopilarán del EPR sobre la dosis de RAASi y el resultado de sus visitas estándar de atención. No habrá visitas de seguimiento relacionadas con el ensayo.

Criterios de retiro El paciente puede ser retirado del estudio si así lo solicita, o debido a problemas de seguridad (como SUSAR). Cada retiro será reemplazado. Sus datos serán recogidos de EPR hasta el final del estudio. Es posible que sea necesario detener el estudio si hay múltiples SUSAR; esto se discutirá con el DMC.

Almacenamiento y análisis de muestras clínicas (biológicas) La muestra se recolectará y el suero/plasma se guardará en un congelador de -80 grados centígrados en el instituto de investigación cardiovascular para futuros análisis bioquímicos.

Fin del ensayo El ensayo finalizará con la última visita del último paciente. La MHRA y el REC serán notificados dentro de los 90 días posteriores a la finalización del ensayo.

TRATAMIENTOS DE PRUEBA Se administrarán 10 g de Lokelma o Placebo equivalente tres veces al día durante las 48 h iniciales. Si se alcanza antes la normopotasemia, definida como K+ entre 3,5 y 5, se iniciará la dosificación de la fase de mantenimiento, comenzando con 5 g diarios. Si al final de la fase de corrección no se alcanza la normopotasemia, el paciente comenzará con una dosis diaria de 10 g.

Durante la fase de mantenimiento, la IP se titulará de la siguiente manera:

Dosis al inicio de la visita Potasio sérico al final de la visita Cambio de dosis al final de la visita Si toma 10 g diarios 5,0-6,0 mmol/l Continúe con 10 g diarios 3,5-5,0 mmol/l Cambiar a 5 g diarios <3,5 mmol/l Suspender >6 mmol/l Detener e iniciar rescate Si en 5 g diarios >5,0 mmol/l Cambiar a 10 g diarios 3,5-5,0 mmol/l Continuar 5 g diarios <3,5 mmol/l Parar Si en 0 g diarios (parada temporal) <= 5 Continuar sin PI >5 Iniciar 5 g diarios

El fármaco puede reiniciarse 2 semanas después de la interrupción debido a la hipopotasemia dependiendo del resultado de la sangre.

Un paciente permanecerá en su tratamiento RAASi inicial durante las dos primeras semanas posteriores a la aleatorización. A continuación, la dosis de SRAA se aumentará gradualmente, como se mencionó anteriormente, cada dos semanas, siempre que no haya alergia, hiperpotasemia grave (potasio >6,0 mmol/L) o hipotensión sintomática.

En caso de que se observe alergia o hiperpotasemia grave, se interrumpirá el tratamiento con SRAA sin posibilidad de reinicio. En caso de hipotensión sintomática, se retrasará el cambio de dosis. Los cambios de dosis se permitirán dentro de los 2 días de la visita programada.

Otros tratamientos concomitantes y seguimiento Se continuará con otros medicamentos concomitantes. Durante el período de prueba, se recomienda a los médicos que utilicen diuréticos como furosemida para la congestión pulmonar, la dificultad para respirar y el edema en dosis de 40 a 160 mg diarios (o el equivalente de bumetanida de 1 a 4 mg) y metolazona de 2,5 a 5 mg diarios según esté clínicamente indicado. Se animará a los pacientes a controlar su propia presión arterial en casa.