アテゾリズマブおよびベバシズマブ療法に抵抗性の進行HCC患者におけるペムブロリズマブおよびレンバチニブ

包含基準:

1. -組織学的に確認されたHCCの診断。
2. -切除または局所切除の対象とならない腫瘍があります。
3. -以前の4サイクル/ 12週間以上の第一選択IOベースの治療で疾患の進行を経験したことがあります。
4. -割り当て前7日以内に評価された肝機能のChild-Pugh分類スコアが6以下（付録4）
5. -スパイラルCTスキャンまたはMRIを使用したRECIST 1.1に基づく測定可能な疾患部位が少なくとも1つあります。 以前に照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。

6. インフォームドコンセントに署名した日に少なくとも18歳である男性/女性*の参加者は、この研究に登録されます。

   ※特別な性別分布を示すデータはありません。 したがって、患者は性別に関係なく研究に登録されます。

7. 女性の参加者は、妊娠しておらず（付録 3 を参照）、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つが当てはまる場合に参加資格があります。

   1. -付録3で定義されている出産の可能性がある女性（WOCBP）ではない、または
   2. -治療期間中、および研究治療の最後の投与後少なくとも120日間、付録3の避妊ガイダンスに従うことに同意するWOCBP。

   出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性参加者は、治療期間中および研究治療の最終投与後少なくとも120日間、付録3の避妊ガイダンスに従うことに同意した場合、参加資格があります。

8. 男性参加者は、治療期間中、および研究治療の最後の投与後少なくとも210日間、このプロトコルの付録3に詳述されている避妊法を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要があります。
9. 参加者は、試験について書面によるインフォームドコンセントを提供します。

10. 治療前の腫瘍組織が利用可能

    • 新たに得られた生検は、アーカイブされた組織よりも好まれます (アーカイブされた標本 ≤ 6 か月は許容される場合があります)。
    • コア生検または切除生検が必須です (細針吸引および骨転移サンプルは受け入れられません)。
    • ホルマリン固定、パラフィン包埋 (FFPE) 組織ブロックは、スライドよりも優先されます。
    • 染色されていない 15 枚のカット スライドを提出する場合、新しくカットされたスライドは、スライドがカットされた日から 14 日以内に IKF GmbH ラボに提出する必要があります。

    または、患者が生検を受けたことがない、または以前の診断検査のために組織が枯渇したなどの理由で、腫瘍組織が利用できない

11. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜1である。ECOGの評価は、割り当て日の7日前までに実行されます。
12. -平均余命は12週間以上です。

13. 次の表 (表 2) で定義されている適切な臓器機能を持っています。 標本は、研究介入開始前の7日以内に収集する必要があります。

    表 2: 適切な臓器機能検査値 システム検査値 血液学 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1500/µL 血小板 ≥ 75000/µL ヘモグロビン ≥ 8.0 g/dLaクレアチニンまたはCrCl) ≤ 1.5 × ULN OR

    クレアチニンレベル > 1.5 × 機関 ULN の参加者の場合、≥ 40 mL/min 肝臓の総ビリルビン ≤ 2 mg/dL または総ビリルビンレベル > 2 mg/dL の参加者の直接ビリルビン ≤ ULN AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN アルブミン ≥ 3.0 g/dL 膵臓アミラーゼ ≤ 1.5 × ULN リパーゼ ≤ 1.5 × ULN 凝固 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN 参加者がPT または aPTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り ALT (SGPT) = アラニンアミノトランスフェラーゼ (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ); AST (SGOT) = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ); GFR=糸球体濾過率; ULN=正常の上限。

    a 基準を満たすために輸血が許可されている。 b クレアチニンクリアランス (CrCl) は、機関の基準に従って計算する必要があります。 注: この表には、治療の適格性を定義する臨床検査値の要件が含まれています。臨床検査値の要件は、特定の化学療法の投与に関する地域の規制およびガイドラインに従って調整する必要があります。

14. -過去または進行中のHCV感染のある参加者は、研究の対象となります。 治療を受けた参加者は、研究介入を開始する少なくとも1か月前に治療を完了している必要があり、HCVウイルス負荷は定量化の限界を下回っていなければなりません。

B型肝炎を管理している参加者は、次の基準を満たしている場合に資格があります。

• -HBVの抗ウイルス療法を少なくとも4週間行う必要があり、HBVウイルス量は治験薬の初回投与前に500 IU / mL未満でなければなりません。 ウイルス量が 100 IU/mL 未満のアクティブな HBV 治療を受けている参加者は、研究介入全体を通じて同じ治療を継続する必要があります。
• -抗B型肝炎コア抗体HBcが陽性で、HBsAgが陰性で、抗B型肝炎表面抗体（HBs）が陰性または陽性で、HBVウイルス負荷が100 IU / mL未満の参加者は、HBV抗ウイルスを必要としません予防。
• -降圧薬の有無にかかわらず、血圧が適切に管理されている（スクリーニング時のBP≤150 / 90 mm Hgとして定義され、サイクル1の1日目前の1週間以内に降圧薬に変化がない）。

除外基準:

1. -既知の線維層状HCC、肉腫様HCC、または胆管がんとHCCの混合。
2. -TKIによる以前の治療を受けたことがあります。

3. -割り当て前の72時間以内に尿妊娠検査が陽性であるWOCBP（付録3を参照）。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

   注: スクリーニング妊娠検査と試験治療の最初の投与との間に 24 時間が経過した場合、被験者が治験薬の投与を開始するには、別の妊娠検査 (尿または血清) を実施し、陰性でなければなりません。

4. -治験薬または治験機器の使用を含む以前の全身抗がん療法による継続的なAE（グレード2以上）があります。

   注: グレード 2 以下の神経障害のある参加者は対象となる場合があります。 注: 参加者が大手術を受けた場合、研究介入を開始する前に、介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。

5. -研究介入の開始から2週間以内に以前の放射線療法を受けました。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非 CNS 疾患に対する緩和放射線療法（2 週間以内の放射線療法）では、1 週間のウォッシュアウトが許可されます。
6. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンを接種した。 不活化ワクチンの投与は許可されています。

7. -現在、治験薬または治験機器の研究に参加しています。

   注: 調査研究のフォローアップ段階に入った参加者は、以前の治療によるすべての AE からグレード 1 以下またはベースラインまで回復している限り、参加することができます。 グレード2以下の神経障害のある参加者は対象となる場合があります。

8. -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（プレドニゾン相当の1日あたり10 mgを超える投与で）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内。

9. -進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去2年以内に積極的な治療が必要でした。

   注：皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、または上皮内がん（例：乳がん、上皮内子宮頸がん）の参加者で、治癒の可能性がある治療を受けた患者は除外されません。

10. -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎があります。 以前に治療された脳転移のある参加者は、放射線学的に安定している場合、つまり、反復イメージングによる少なくとも4週間の進行の証拠がなく（反復イメージングは​​研究スクリーニング中に実行する必要があることに注意してください）、臨床的に安定しており、ステロイド治療を必要としない場合に参加できます試験治療の初回投与前の少なくとも14日間。
11. -レンバチニブ、ペムブロリズマブ、および/またはその賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）がある。
12. -うっ血性心不全の病歴がある NYHA>クラスII、不安定狭心症、心筋梗塞または研究治療の最初の投与から6か月以内の脳卒中、またはスクリーニングでの治療を必要とする心不整脈

13. 出血性疾患または血栓性疾患がある、または重度の出血のリスクがある被験者。

    注: 腫瘍の浸潤/主要血管の浸潤の程度 (例: レンバチニブ治療後の腫瘍の縮小/壊死に伴う重度の出血の潜在的なリスクがあるため、頸動脈) を考慮する必要があります。

14. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患がある（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされず、許可されています。
15. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴があるか、現在の肺炎/間質性肺疾患があります。
16. -全身療法を必要とする活動的な感染症がある（例外：HBV感染 - 包含基準を参照）。
17. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の病歴がある（スクリーニング中のHIVの必須検査が必要です）。
18. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、研究の全期間にわたって参加者の参加を妨げる、または参加する参加者の最善の利益にならない、治療中の治験責任医師の意見では。
19. -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害がある。
20. -妊娠中または授乳中、または研究の予測期間内に子供を妊娠または父親にする予定であり、スクリーニング訪問から開始して、研究治療の最後の投与から120日後まで。
21. -経口投与された薬を飲み込むことができない、または研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害を持っています。
22. 法的能力の欠如または制限された法的能力。