Pembrolizumab y lenvatinib en pacientes con CHC avanzado refractarios al tratamiento con atezolizumab y bevacizumab

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológicamente confirmado de CHC.
2. Tener un tumor, no elegible para resección o ablación local.
3. Haber experimentado una progresión de la enfermedad en ≥ 4 ciclos/12 semanas de tratamiento previo de primera línea basado en IO.
4. Tener una puntuación de clasificación de Child-Pugh ≤ 6 para la función hepática evaluada dentro de los 7 días anteriores a la asignación (Apéndice 4)
5. Tener al menos un sitio medible de la enfermedad basado en RECIST 1.1 con tomografía computarizada en espiral o resonancia magnética. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

6. Los participantes masculinos/femeninos* que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado se inscribirán en este estudio.

   *No hay datos que indiquen una distribución especial por género. Por lo tanto, los pacientes se inscribirán en el estudio independientemente del género.

7. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 3), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O
   2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

   Un participante masculino con una pareja femenina en edad fértil es elegible para participar si acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

8. Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 210 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.
9. El participante proporciona su consentimiento informado por escrito para el ensayo.

10. Ya sea tejido tumoral pretratamiento disponible

    • Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado (una muestra archivada de ≤ 6 meses puede ser aceptable).
    • Biopsias centrales o por escisión obligatorias (las muestras de metástasis óseas y de aspiración con aguja fina no son aceptables).
    • Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos.
    • Si envía 15 portaobjetos cortados sin teñir, los portaobjetos recién cortados deben enviarse al laboratorio de IKF GmbH dentro de los 14 días a partir de la fecha en que se cortaron los portaobjetos.

    O el tejido tumoral no está disponible como, por ejemplo, el paciente nunca se ha sometido a una biopsia o el tejido se ha agotado debido a pruebas de diagnóstico anteriores

11. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la fecha de asignación.
12. Tener una esperanza de vida de ≥ 12 semanas.

13. Tener una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla (Tabla 2). Las muestras deben recolectarse dentro de los 7 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.

    Tabla 2: Función adecuada de órganos Valores de laboratorio Valor de laboratorio del sistema Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL Plaquetas ≥ 75000/µL Hemoglobina ≥ 8,0 g/dLa Creatinina renal O Depuración de creatinina medida o calculadab (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤ 1,5 × ULN O

    ≥ 40 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 × ULN institucional Hepático Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL O bilirrubina directa ≤ ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 2 mg/dL AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN Albúmina ≥ 3,0 g/dL Amilasa pancreática ≤ 1,5 × ULN Lipasa ≤ 1,5 × ULN Coagulación Razón internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante como siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica); TFG=tasa de filtración glomerular; ULN=límite superior de la normalidad.

    Se permite la transfusión para cumplir con los criterios. b El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional. Nota: Esta tabla incluye los requisitos de valor de laboratorio que definen la elegibilidad para el tratamiento; los requisitos de valor de laboratorio deben adaptarse de acuerdo con las normas y directrices locales para la administración de quimioterapias específicas.

14. Los participantes con infección por VHC pasada o actual serán elegibles para el estudio. Los participantes tratados deben haber completado su tratamiento al menos 1 mes antes de comenzar la intervención del estudio y la carga viral del VHC debe estar por debajo del límite de cuantificación.

Los participantes con hepatitis B controlada serán elegibles si cumplen con los siguientes criterios:

• La terapia antiviral para el VHB debe administrarse durante al menos 4 semanas y la carga viral del VHB debe ser inferior a 500 UI/mL antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los participantes en terapia activa contra el VHB con cargas virales inferiores a 100 UI/mL deben continuar con la misma terapia durante la intervención del estudio.
• Los participantes que son positivos para el anticuerpo central HBc contra la hepatitis B, negativos para HBsAg y negativos o positivos para el anticuerpo de superficie (HBs) anti-hepatitis B, y que tienen una carga viral del VHB inferior a 100 UI/mL, no requieren antivirales contra el VHB profilaxis.
• Tiene la presión arterial controlada adecuadamente con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como BP ≤ 150/90 mm Hg en la selección y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de 1 semana antes del ciclo 1, día 1.

Criterio de exclusión:

1. CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC.
2. Haber recibido terapia previa con cualquier TKI.

3. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación (consulte el Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

   Nota: en el caso de que hayan transcurrido 24 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe dar negativo para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.

4. Tiene un AA en curso (≥Grado 2) de una terapia anticancerígena sistémica anterior, incluidos agentes en investigación o el uso de un dispositivo en investigación.

   Nota: Los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 pueden ser elegibles. Nota: si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la intervención del estudio.

5. Haber recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
6. Haber recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.

7. Están participando actualmente en un estudio de un agente en investigación o un dispositivo en investigación.

   Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que se hayan recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤ Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 pueden ser elegibles.

8. Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

9. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años.

   Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.

10. Tener metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. Tiene hipersensibilidad severa (≥ Grado 3) a lenvatinib, pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
12. Tener antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva NYHA > Clase II, angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o arritmia cardíaca que requiera tratamiento médico en la selección

13. Tienen trastornos hemorrágicos o trombóticos o sujetos con riesgo de hemorragia grave.

    Nota: El grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos (p. arteria carótida) debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.

14. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
15. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
16. Tener una infección activa que requiera tratamiento sistémico (excepción: infección por VHB; consulte los criterios de inclusión).
17. Tener antecedentes de Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (se requiere la prueba obligatoria del VIH durante la detección).
18. Tener antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o que no sea lo mejor para el participante participar. a juicio del Investigador tratante.
19. Tener trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
20. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
21. No puede tragar la medicación administrada por vía oral o tiene trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
22. Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.