Pembrolizumab a lenvatinib u pacientů s pokročilým HCC, kteří jsou refrakterní na léčbu atezolizumabem a bevacizumabem

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzená diagnóza HCC.
2. Mít nádor, který není vhodný pro resekci nebo lokální ablaci.
3. Prodělali progresi onemocnění během předchozích ≥ 4 cyklů/12 týdnů první linie léčby založené na IO.
4. Mít skóre klasifikace Child-Pugh ≤ 6 pro hodnocenou funkci jater během 7 dnů před přidělením (příloha 4)
5. Mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění na základě RECIST 1.1 se spirálním CT skenem nebo MRI. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

6. Do této studie budou zařazeni muži/ženy* účastníci, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let.

   *Neexistují žádné údaje, které by naznačovaly zvláštní rozdělení podle pohlaví. Proto budou pacienti zařazováni do studie nezávisle na pohlaví.

7. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v Dodatku 3 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3.

   Mužský účastník s partnerkou ve fertilním věku je způsobilý k účasti, pokud souhlasí s tím, že bude během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby dodržovat pokyny pro antikoncepci v příloze 3.

8. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze 3 tohoto protokolu během období léčby a po dobu nejméně 210 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.
9. Účastník poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.

10. K dispozici je buď předléčebná nádorová tkáň

    • Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání (může být přijatelný archivovaný vzorek ≤ 6 měsíců).
    • Základní nebo excizní biopsie jsou povinné (aspirace tenkou jehlou a vzorky kostních metastáz nejsou přijatelné).
    • Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE).
    • Pokud předkládáte 15 neobarvených řezaných sklíček, nově řezaná sklíčka by měla být odeslána do laboratoře IKF GmbH do 14 dnů od data vyříznutí.

    NEBO nádorová tkáň není k dispozici, protože např. pacient nikdy nepodstoupil biopsii nebo tkáň vyčerpaná kvůli předchozím diagnostickým testům

11. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před datem přidělení.
12. Mít očekávanou délku života ≥ 12 týdnů.

13. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce (Tabulka 2). Vzorky musí být odebrány do 7 dnů před zahájením studijní intervence.

    Tabulka 2: Adekvátní hodnoty orgánových funkcí Laboratorní hodnoty Systémová Laboratorní hodnota Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/µL Trombocyty ≥ 75000/µL Hemoglobin ≥ 8,0 g/dLa Renální kreatinin NEBO Měřeno nebo počítáno b kreatininu v místě clearance může být také použito kreatinin nebo CrCl) ≤ 1,5 × ULN NEBO

    ≥ 40 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 × ústavní ULN Celkový bilirubin v játrech ≤ 2 mg/dl NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 2 mg/dl AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN Albumin ≥ 3,0 g/dl Pankreatická amyláza ≤ 1,5 × ULN Lipáza ≤ 1,5 × ULN Koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií ALT (SGPT)=alaninaminotransferáza (sérová glutamátpyruviktransamináza); AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.

    a Transfuze jsou povoleny pro splnění kritérií. b Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu. Poznámka: Tato tabulka obsahuje požadavky na laboratorní hodnotu definující způsobilost pro léčbu; požadavky na laboratorní hodnoty by měly být přizpůsobeny místním předpisům a pokynům pro podávání specifických chemoterapií.

14. Účastníci s minulou nebo probíhající infekcí HCV budou způsobilí pro studii. Léčení účastníci musí dokončit léčbu alespoň 1 měsíc před zahájením studijní intervence a virová nálož HCV musí být pod limitem kvantifikace.

Účastníci s kontrolovanou hepatitidou B budou způsobilí, pokud splní následující kritéria:

• Antivirová terapie HBV musí být podávána po dobu alespoň 4 týdnů a virová zátěž HBV musí být nižší než 500 IU/ml před první dávkou studovaného léku. Účastníci aktivní terapie HBV s virovou zátěží pod 100 IU/ml by měli zůstat na stejné terapii po celou dobu studijní intervence.
• Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátku proti hepatitidě B HBc, negativní na HBsAg a negativní nebo pozitivní na povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBs), a kteří mají virovou zátěž HBV nižší než 100 IU/ml, nevyžadují antivirotikum HBV profylaxe.
• Má adekvátně kontrolovaný krevní tlak s antihypertenzní medikací nebo bez ní, definovaný jako TK ≤ 150/90 mm Hg při screeningu a beze změny antihypertenzní medikace během 1 týdne před cyklem 1 den 1.

Kritéria vyloučení:

1. Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC.
2. Podstoupili předchozí terapii jakýmkoli TKI.

3. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přidělením (viz Příloha 3). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

   Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studované léčby uplynulo 24 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.

4. Máte pokračující AE (≥2. stupeň) z předchozí systémové protinádorové léčby včetně zkoumaných látek nebo používání zkoušeného zařízení.

   Poznámka: Účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně mohou být způsobilí. Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

5. Absolvovali předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
6. Obdrželi živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.

7. V současné době se účastníte studie zkoumající látky nebo zkušebního zařízení.

   Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud se zotavili ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.

8. Mají diagnózu imunodeficience nebo jsou léčeni chronickou systémovou steroidní terapií (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

9. Máte známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let.

   Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.

10. Mají známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
11. Máte závažnou hypersenzitivitu (≥ 3. stupně) na lenvatinib, pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
12. mít v anamnéze městnavé srdeční selhání NYHA > třídy II, nestabilní anginu pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu během 6 měsíců od první dávky hodnocené léčby nebo srdeční arytmii vyžadující lékařské ošetření při screeningu

13. Mají krvácivé nebo trombotické poruchy nebo osoby s rizikem závažného krvácení.

    Poznámka: Stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév (např. krční tepna) je třeba zvážit kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem.

14. Máte aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
15. Máte v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo máte současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
16. Máte aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu (výjimka: infekce HBV – viz kritéria pro zařazení).
17. Mít v anamnéze virus lidské imunodeficience (HIV) (je vyžadováno povinné testování na HIV během screeningu).
18. mít v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
19. Máte známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
20. Jste těhotné nebo kojící, nebo očekávají početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
21. Nejsou schopni spolknout orálně podávané léky nebo mají gastrointestinální poruchy, které pravděpodobně interferují s vstřebáváním studovaného léku.
22. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.