Pembrolizumab e Lenvatinib in pazienti con HCC avanzato refrattari alla terapia con Atezolizumab e Bevacizumab

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente confermata di HCC.
2. Avere un tumore, non idoneo per la resezione o l'ablazione locale.
3. - Hanno manifestato progressione della malattia durante una precedente terapia basata su IO di prima linea ≥ 4 cicli/12 settimane.
4. Avere un punteggio di classificazione Child-Pugh ≤ 6 per la funzionalità epatica valutata entro 7 giorni prima dell'assegnazione (Appendice 4)
5. Avere almeno un sito misurabile della malattia basato su RECIST 1.1 con scansione TC spirale o risonanza magnetica. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.

6. I partecipanti di sesso maschile/femminile* che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato saranno arruolati in questo studio.

   *Non ci sono dati che indichino una particolare distribuzione di genere. Pertanto, i pazienti saranno arruolati nello studio indipendentemente dal genere.

7. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice 3), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

   Un partecipante di sesso maschile con una partner femminile in età fertile è idoneo a partecipare se accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

8. Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 210 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
9. Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per il processo.

10. O tessuto tumorale pre-trattamento disponibile

    • Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato (campioni archiviati ≤ 6 mesi possono essere accettabili).
    • Biopsie core o escissionali obbligatorie (l'aspirazione con ago sottile e i campioni di metastasi ossee non sono accettabili).
    • I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini.
    • Se si inviano 15 vetrini tagliati non colorati, i vetrini appena tagliati devono essere inviati al laboratorio IKF GmbH entro 14 giorni dalla data di taglio dei vetrini.

    O il tessuto tumorale non è disponibile perché, ad esempio, il paziente non è mai stato sottoposto a biopsia o il tessuto è impoverito a causa di test diagnostici precedenti

11. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della data di assegnazione.
12. Avere un'aspettativa di vita di ≥ 12 settimane.

13. Avere una funzione organica adeguata come definito nella tabella seguente (Tabella 2). I campioni devono essere raccolti entro 7 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

    Tabella 2: Valori di laboratorio della funzione organica adeguata Valore di laboratorio del sistema Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/µL Piastrine ≥ 75000/µL Emoglobina ≥ 8,0 g/dLa Creatinina renale OPPURE Misurata o calcolatab Clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≤ 1,5 × ULN OR

    ≥ 40 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 × ULN istituzionale Bilirubina totale epatica ≤ 2 mg/dL OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale > 2 mg/dL AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN Albumina ≥ 3,0 g/dL Amilasi pancreatica ≤ 1,5 × ULN Lipasi ≤ 1,5 × ULN Coagulazione Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante come purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi sierica glutammico piruvica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica); GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.

    a Le trasfusioni sono consentite per soddisfare i criteri. b La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale. Nota: questa tabella include i requisiti di valore di laboratorio che definiscono l'idoneità per il trattamento; i requisiti dei valori di laboratorio devono essere adattati secondo le normative locali e le linee guida per la somministrazione di chemioterapie specifiche.

14. I partecipanti con infezione da HCV passata o in corso saranno idonei per lo studio. I partecipanti trattati devono aver completato il trattamento almeno 1 mese prima dell'inizio dell'intervento dello studio e la carica virale dell'HCV deve essere inferiore al limite di quantificazione.

I partecipanti con epatite B controllata saranno idonei se soddisfano i seguenti criteri:

• La terapia antivirale per l'HBV deve essere somministrata per almeno 4 settimane e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 500 UI/mL prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I partecipanti alla terapia HBV attiva con carichi virali inferiori a 100 UI/mL devono rimanere sulla stessa terapia durante l'intero intervento dello studio.
• I partecipanti che sono positivi per l'anticorpo HBc anti-epatite B, negativi per HBsAg e negativi o positivi per l'anticorpo anti-epatite B di superficie (HBs) e che hanno una carica virale dell'HBV inferiore a 100 UI/mL, non necessitano di antivirali per l'HBV profilassi.
• - Ha una pressione arteriosa adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come PA ≤ 150/90 mm Hg allo screening e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima del ciclo 1 giorno 1.

Criteri di esclusione:

1. HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC.
2. Hanno ricevuto una terapia precedente con qualsiasi TKI.

3. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione (vedi Appendice 3). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

   Nota: nel caso in cui siano trascorse 24 ore tra lo screening del test di gravidanza e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.

4. Avere un evento avverso in corso (≥ Grado 2) da precedente terapia sistemica antitumorale inclusi agenti sperimentali o uso di un dispositivo sperimentale.

   Nota: i partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

5. - Aver ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
6. - Avere ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.

7. Stanno attualmente partecipando a uno studio su un agente sperimentale o un dispositivo sperimentale.

   Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché si siano ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.

8. - Avere una diagnosi di immunodeficienza o ricevere una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

9. Avere un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni.

   Nota: non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.

10. Avere metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
11. Avere grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a lenvatinib, pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
12. Avere una storia di insufficienza cardiaca congestizia NYHA> Classe II, angina instabile, infarto miocardico o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento in studio o aritmia cardiaca che richieda trattamento medico allo Screening

13. Avere disturbi emorragici o trombotici o soggetti a rischio di grave emorragia.

    Nota: il grado di invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni (ad es. arteria carotidea) a causa del potenziale rischio di grave emorragia associata a riduzione/necrosi tumorale in seguito alla terapia con lenvatinib.

14. Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
15. Avere una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
16. Avere un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica (eccezione: infezione da HBV - vedere i criteri di inclusione).
17. Avere una storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (è richiesto il test obbligatorio per l'HIV durante lo screening).
18. Avere una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere dell'investigatore curante.
19. Avere conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
20. - Sono incinte o allattano, o prevedono di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
21. Non sono in grado di deglutire farmaci somministrati per via orale o presentano disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
22. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.