Pembrolizumab og Lenvatinib hos pasienter med avansert HCC som er refraktære mot Atezolizumab- og Bevacizumab-terapi

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet diagnose av HCC.
2. Har en svulst, ikke kvalifisert for reseksjon eller lokal ablasjon.
3. Har opplevd sykdomsprogresjon under tidligere ≥ 4 sykluser/12 uker førstelinje IO-basert behandling.
4. Ha en Child-Pugh Classification-score ≤ 6 for vurdert leverfunksjon innen 7 dager før tildeling (vedlegg 4)
5. Ha minst ett målbart sykdomssted basert på RECIST 1.1 med spiral CT-skanning eller MR. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.

6. Mannlige/kvinnelige* deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke vil bli registrert i denne studien.

   *Det er ingen data som indikerer spesiell kjønnsfordeling. Derfor vil pasienter bli registrert i studien kjønnsuavhengig.

7. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (se vedlegg 3), ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

   1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 3 ELLER
   2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 3 under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

   En mannlig deltaker med kvinnelig partner i fertil alder er kvalifisert til å delta dersom han samtykker i å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 3 i løpet av behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

8. En mannlig deltaker må godta å bruke en prevensjon som beskrevet i vedlegg 3 til denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 210 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.
9. Deltakeren gir skriftlig informert samtykke til forsøket.

10. Enten forbehandling tumorvev tilgjengelig

    • Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev (arkivert prøve ≤ 6 måneder kan være akseptabelt).
    • Kjerne- eller eksisjonsbiopsier er obligatoriske (finnålsaspirasjon og benmetastaseprøver er ikke akseptable).
    • Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass.
    • Hvis du sender inn 15 ufargede kuttede objektglass, skal nyklippede objektglass sendes til IKF GmbH-laboratoriet innen 14 dager fra datoen skjæringen av objektglassene er utført.

    ELLER svulstvev er ikke tilgjengelig, da pasienten for eksempel aldri har gjennomgått biopsi eller vev utarmet på grunn av tidligere diagnostisk testing

11. Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før tildelingsdatoen.
12. Ha en forventet levealder på ≥ 12 uker.

13. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert i følgende tabell (tabell 2). Prøver må tas innen 7 dager før start av studieintervensjon.

    Tabell 2: Tilstrekkelig organfunksjon Laboratorieverdier System Laboratorieverdi Hematologisk Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µL Blodplater ≥ 75 000/µL Hemoglobin ≥ 8,0 g/dLa Nyrekreatinin ELLER måles eller beregnes i stedet for FR. kreatinin eller CrCl) ≤ 1,5 × ULN ELLER

    ≥ 40 ml/min for deltaker med kreatininnivåer > 1,5 × institusjonell ULN Hepatisk total bilirubin ≤ 2 mg/dL ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 2 mg/dL AST (SGOT) og ALT (SGPT5) . × ULN Albumin ≥ 3,0 g/dL Pankreasamylase ≤ 1,5 × ULN Lipase ≤ 1,5 × ULN Koagulasjon International Normalized Ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ ULN deltaker uten ULN deltaker uten ULN. så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia ALT (SGPT)=alaninaminotransferase (serumglutamisk pyruvic transaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase); GFR = glomerulær filtrasjonshastighet; ULN=øvre normalgrense.

    a Transfusjon tillates å oppfylle kriteriene. b Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard. Merk: Denne tabellen inkluderer kvalifikasjonsdefinerende laboratorieverdikrav for behandling; Krav til laboratorieverdier bør tilpasses i henhold til lokale forskrifter og retningslinjer for administrering av spesifikke kjemoterapier.

14. Deltakere med tidligere eller pågående HCV-infeksjon vil være kvalifisert for studien. De behandlede deltakerne må ha fullført behandlingen minst 1 måned før start av studieintervensjon, og HCV-virusmengden må være under kvantifiseringsgrensen.

Deltakere med kontrollert hepatitt B vil være kvalifisert hvis de oppfyller følgende kriterier:

• Antiviral behandling for HBV må gis i minst 4 uker og HBV-virusmengden må være mindre enn 500 IE/ml før første dose av studiemedikamentet. Deltakere på aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forbli på samme terapi under studieintervensjonen.
• Deltakere som er positive for anti-hepatitt B-kjerneantistoff HBc, negative for HBsAg og negative eller positive for anti-hepatitt B-overflateantistoff (HBs), og som har en HBV-virusmengde under 100 IE/mL, trenger ikke HBV-antiviral profylakse.
• Har tilstrekkelig kontrollert blodtrykk med eller uten antihypertensive medisiner, definert som BP ≤ 150/90 mm Hg ved screening og ingen endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke før syklus 1 dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC, eller blandet kolangiokarsinom og HCC.
2. Har mottatt tidligere behandling med en hvilken som helst TKI.

3. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før tildeling (se vedlegg 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

   Merk: i tilfelle det har gått 24 timer mellom screening av graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin.

4. Har en pågående AE ​​(≥grad 2) fra tidligere systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler eller bruk av undersøkelsesutstyr.

   Merk: Deltakere med ≤ grad 2 nevropati kan være kvalifisert. Merk: Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studieintervensjonen startet.

5. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤ 2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
6. Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.

7. Deltar for tiden i en studie av et undersøkelsesmiddel eller en undersøkelsesenhet.

   Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge de har kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤ grad 2 nevropati kan være kvalifisert.

8. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

9. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene.

   Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.

10. Har kjent aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
11. Har alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) overfor lenvatinib, pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
12. Har en historie med kongestiv hjertesvikt NYHA > klasse II, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter første dose av studiebehandlingen, eller hjertearytmi som krever medisinsk behandling ved screening

13. Har blødninger eller trombotiske lidelser eller personer med risiko for alvorlig blødning.

    Merk: Graden av tumorinvasjon/infiltrasjon av store blodårer (f.eks. halspulsåren) bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrymping/nekrose etter behandling med lenvatinib.

14. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
15. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
16. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk behandling (unntak: HBV-infeksjon - se inklusjonskriterier).
17. Har en historie med humant immunsviktvirus (HIV) (obligatorisk testing for HIV under screening er nødvendig).
18. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
19. Har kjent psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
20. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
21. Er ikke i stand til å svelge oralt administrert medisin eller har gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
22. Juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne.