Pembrolizumabe e Lenvatinibe em pacientes com CHC avançado refratários à terapia com atezolizumabe e bevacizumabe

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de CHC.
2. Tem um tumor, não elegível para ressecção ou ablação local.
3. Tiveram progressão da doença em ≥ 4 ciclos/12 semanas anteriores de terapia IO de primeira linha.
4. Ter uma classificação de classificação de Child-Pugh ≤ 6 para função hepática avaliada dentro de 7 dias antes da alocação (Apêndice 4)
5. Ter pelo menos um local mensurável da doença com base no RECIST 1.1 com tomografia computadorizada espiral ou ressonância magnética. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

6. Participantes do sexo masculino/feminino* que tenham pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado serão incluídos neste estudo.

   *Não há dados que indiquem distribuição especial de gênero. Portanto, os pacientes serão incluídos no estudo independentemente do gênero.

7. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 3), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

   Um participante do sexo masculino com parceira em idade fértil é elegível para participar se concordar em seguir as orientações contraceptivas no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

8. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 210 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.
9. O participante fornece consentimento informado por escrito para o estudo.

10. Qualquer tecido tumoral pré-tratamento disponível

    • Biópsias recém-obtidas são preferidas a tecidos arquivados (espécimes arquivados ≤ 6 meses podem ser aceitáveis).
    • Biópsias centrais ou excisionais obrigatórias (aspiração com agulha fina e amostras de metástases ósseas não são aceitáveis).
    • Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas.
    • Se enviar 15 lâminas cortadas sem coloração, as lâminas recém-cortadas devem ser enviadas ao laboratório da IKF GmbH dentro de 14 dias a partir da data em que as lâminas foram cortadas.

    OU o tecido do tumor não está disponível, por exemplo, o paciente nunca foi submetido a biópsia ou tecido esgotado devido a testes de diagnóstico anteriores

11. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da data de alocação.
12. Ter uma expectativa de vida de ≥ 12 semanas.

13. Ter função de órgão adequada, conforme definido na tabela a seguir (Tabela 2). As amostras devem ser coletadas até 7 dias antes do início da intervenção do estudo.

    Tabela 2: Sistema de valores de laboratório de função de órgão adequada Valor de laboratório Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL Plaquetas ≥ 75000/µL Hemoglobina ≥ 8,0 g/dLa Creatinina renal OU Medida ou cálculob depuração de creatinina (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl) ≤ 1,5 × LSN OU

    ≥ 40 mL/min para participantes com níveis de creatinina > 1,5 × LSN institucional Hepática Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 2 mg/dL AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 5 × LSN Albumina ≥ 3,0 g/dL Amilase pancreática ≤ 1,5 × LSN Lipase ≤ 1,5 × LSN Coagulação Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante como contanto que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.

    a As transfusões são permitidas para atender aos critérios. b A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional. Nota: Esta tabela inclui os requisitos de valor laboratorial que definem a elegibilidade para o tratamento; os requisitos de valores laboratoriais devem ser adaptados de acordo com os regulamentos e diretrizes locais para a administração de quimioterapias específicas.

14. Os participantes com infecção por HCV passada ou em curso serão elegíveis para o estudo. Os participantes tratados devem ter completado seu tratamento pelo menos 1 mês antes do início da intervenção do estudo e a carga viral do HCV deve estar abaixo do limite de quantificação.

Os participantes com hepatite B controlada serão elegíveis se atenderem aos seguintes critérios:

• A terapia antiviral para HBV deve ser administrada por pelo menos 4 semanas e a carga viral de HBV deve ser inferior a 500 UI/mL antes da primeira dose do medicamento em estudo. Os participantes em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 100 UI/mL devem permanecer na mesma terapia durante a intervenção do estudo.
• Os participantes que são positivos para o anticorpo central anti-hepatite B HBc, negativos para HBsAg e negativos ou positivos para anticorpo anti-hepatite B de superfície (HBs) e que têm uma carga viral de HBV abaixo de 100 UI/mL, não precisam de antiviral para HBV profilaxia.
• Tem pressão arterial adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA ≤ 150/90 mm Hg na Triagem e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes do Ciclo 1 Dia 1.

Critério de exclusão:

1. CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC.
2. Ter recebido terapia anterior com qualquer TKI.

3. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da alocação (consulte o Apêndice 3). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

   Observação: caso tenham se passado 24 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.

4. Ter um EA contínuo (≥Grau 2) de terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação ou uso de um dispositivo em investigação.

   Nota: Os participantes com neuropatia ≤ Grau 2 podem ser elegíveis. Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a intervenção do estudo.

5. Ter recebido radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
6. Ter recebido uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.

7. Estão atualmente participando de um estudo de um agente investigacional ou um dispositivo investigativo.

   Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo investigativo podem participar desde que tenham se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤ Grau 2 podem ser elegíveis.

8. Ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

9. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos.

   Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.

10. Têm metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
11. Têm hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) ao lenvatinib, pembrolizumab e/ou qualquer um dos seus excipientes.
12. Ter um histórico de insuficiência cardíaca congestiva NYHA > Classe II, angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do tratamento do estudo ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico na triagem

13. Têm distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou indivíduos em risco de hemorragia grave.

    Nota: O grau de invasão/infiltração tumoral dos principais vasos sanguíneos (p. artéria carótida) deve ser considerada devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe.

14. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
15. Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
16. Ter uma infecção ativa que requer terapia sistêmica (exceção: infecção por HBV - ver critérios de inclusão).
17. Ter um histórico de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (testes obrigatórios para HIV durante a triagem são necessários).
18. Ter um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
19. Ter distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
20. Estão grávidas ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
21. São incapazes de engolir a medicação administrada por via oral ou têm distúrbios gastrointestinais que podem interferir na absorção da medicação do estudo.
22. Incapacidade legal ou capacidade legal limitada.