Pembrolizumab og Lenvatinib hos patienter med avanceret HCC, som er refraktære over for Atezolizumab- og Bevacizumab-terapi

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet diagnose af HCC.
2. Har en tumor, der ikke er berettiget til resektion eller lokal ablation.
3. Har oplevet sygdomsprogression under tidligere ≥ 4 cyklusser/12 ugers førstelinje IO-baseret behandling.
4. Har en Child-Pugh Classification-score ≤ 6 for vurderet leverfunktion inden for 7 dage før tildeling (bilag 4)
5. Har mindst ét ​​målbart sygdomssted baseret på RECIST 1.1 med spiral CT-scanning eller MR. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.

6. Mandlige/kvindelige* deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke, vil blive tilmeldt denne undersøgelse.

   *Der er ingen data, der indikerer særlig kønsfordeling. Derfor vil patienter blive optaget i undersøgelsen kønsuafhængigt.

7. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag 3), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER
   2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   En mandlig deltager med kvindelig partner i den fødedygtige alder er berettiget til at deltage, hvis han accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

8. En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i bilag 3 til denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 210 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.
9. Deltageren giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.

10. Enten forbehandling tumorvæv til rådighed

    • Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv (arkiveret prøve ≤ 6 måneder kan være acceptabelt).
    • Kerne- eller excisionsbiopsier er obligatoriske (finnålsaspiration og knoglemetastaseprøver er ikke acceptable).
    • Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas.
    • Hvis der indsendes 15 ufarvede skåret objektglas, skal nyklippede objektglas indsendes til IKF GmbH laboratoriet inden for 14 dage fra datoen for klippet objektglas.

    ELLER tumorvæv er ikke tilgængeligt, da patienten f.eks. aldrig har gennemgået biopsi eller vævsudtømt på grund af forudgående diagnostisk testning

11. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG skal evalueres inden for 7 dage før tildelingsdatoen.
12. Har en forventet levetid på ≥ 12 uger.

13. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (tabel 2). Prøver skal indsamles inden for 7 dage før start af undersøgelsesintervention.

    Tabel 2: Tilstrækkelig organfunktion Laboratorieværdier System Laboratorieværdi Hæmatologisk Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL Blodplader ≥ 75000/µL Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dLa Nyrekreatinin ELLER målt eller kan også beregnes i stedet for FR. kreatinin eller CrCl) ≤ 1,5 × ULN ELLER

    ≥ 40 mL/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 × institutionel ULN Hepatisk Total bilirubin ≤ 2 mg/dL ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 2 mg/dL AST (SGOT) og ALT (SGPT5) . × ULN Albumin ≥ 3,0 g/dL Pancreas Amylase ≤ 1,5 × ULN Lipase ≤ 1,5 × ULN Coagulation International normalized ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ ULN deltager, medmindre ULN deltager, hvis ikke ULN deltager. så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia ALT (SGPT)=alaninaminotransferase (serumglutaminsyre pyrodruevintransaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase); GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.

    a Transfusion er tilladt at opfylde kriterierne. b Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard. Bemærk: Denne tabel inkluderer kvalifikationsdefinerende laboratorieværdikrav til behandling; krav til laboratorieværdier bør tilpasses i henhold til lokale regler og retningslinjer for administration af specifikke kemoterapier.

14. Deltagere med tidligere eller igangværende HCV-infektion vil være berettiget til undersøgelsen. De behandlede deltagere skal have afsluttet deres behandling mindst 1 måned før start af undersøgelsesintervention, og HCV-virusmængden skal være under kvantificeringsgrænsen.

Deltagere med kontrolleret hepatitis B vil være berettiget, hvis de opfylder følgende kriterier:

• Antiviral behandling for HBV skal gives i mindst 4 uger, og HBV-virusmængden skal være mindre end 500 IE/ml før første dosis af forsøgslægemidlet. Deltagere i aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forblive på den samme terapi under hele undersøgelsesinterventionen.
• Deltagere, der er positive for anti-hepatitis B-kerneantistof HBc, negative for HBsAg og negative eller positive for anti-hepatitis B-overfladeantistof (HBs), og som har en HBV-virusbelastning under 100 IE/ml, behøver ikke HBV-antiviral profylakse.
• Har tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP ≤ 150/90 mm Hg ved screening og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før cyklus 1 dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC.
2. Har modtaget tidligere behandling med en TKI.

3. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før tildeling (se bilag 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

   Bemærk: i tilfælde af, at der er gået 24 timer mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal en anden graviditetstest (urin eller serum) udføres og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin.

4. Har en igangværende AE ​​(≥Grad 2) fra tidligere systemisk anti-cancerterapi, inklusive forsøgsmidler eller brug af et forsøgsudstyr.

   Bemærk: Deltagere med ≤ Grad 2 neuropati kan være kvalificerede. Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, inden undersøgelsesinterventionen påbegyndes.

5. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
6. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt.

7. Deltager i øjeblikket i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller en undersøgelsesanordning.

   Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe de er kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤ Grad 1 eller baseline. Deltagere med ≤ grad 2 neuropati kan være kvalificerede.

8. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

9. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 2 år.

   Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.

10. Har kendt aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. Har svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for lenvatinib, pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
12. Har en historie med kongestiv hjertesvigt NYHA > Klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling ved screening

13. Har blødninger eller trombotiske lidelser eller personer med risiko for alvorlig blødning.

    Bemærk: Graden af ​​tumorinvasion/infiltration af større blodkar (f.eks. carotis arterie) bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib.

14. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
15. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
16. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling (undtagelse: HBV-infektion - se inklusionskriterier).
17. Har en historie med humant immundefektvirus (HIV) (obligatorisk test for HIV under screening er påkrævet).
18. Har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
19. Har kendt psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
20. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
21. Er ude af stand til at sluge oralt administreret medicin eller har gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
22. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.