Pembrolizumab et lenvatinib chez les patients atteints d'un CHC avancé qui sont réfractaires au traitement par atezolizumab et bevacizumab

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologiquement confirmé de CHC.
2. Avoir une tumeur, non éligible à la résection ou à l'ablation locale.
3. Avoir connu une progression de la maladie sous ≥ 4 cycles/12 semaines de traitement de première intention à base d'IO.
4. Avoir un score de classification Child-Pugh ≤ 6 pour la fonction hépatique évaluée dans les 7 jours précédant l'attribution (annexe 4)
5. Avoir au moins un site de maladie mesurable basé sur RECIST 1.1 avec tomodensitométrie en spirale ou IRM. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.

6. Les participants masculins/féminins* âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé seront inclus dans cette étude.

   *Il n'y a pas de données qui indiquent une distribution spéciale par sexe. Par conséquent, les patients seront recrutés dans l'étude indépendamment du sexe.

7. Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 3), si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 OU
   2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

   Un participant masculin avec une partenaire féminine en âge de procréer est éligible pour participer s'il accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

8. Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 210 jours après la dernière dose de traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.
9. Le participant fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.

10. Soit du tissu tumoral pré-traitement disponible

    • Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés (un spécimen archivé ≤ 6 mois peut être acceptable).
    • Biopsies au trocart ou par excision obligatoires (l'aspiration à l'aiguille fine et les échantillons de métastases osseuses ne sont pas acceptables).
    • Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames.
    • Si vous soumettez 15 lames coupées non colorées, les lames nouvellement coupées doivent être soumises au laboratoire IKF GmbH dans les 14 jours suivant la date à laquelle les lames ont été coupées.

    OU le tissu tumoral n'est pas disponible car, par exemple, le patient n'a jamais subi de biopsie ou de tissu épuisé en raison de tests de diagnostic antérieurs

11. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la date d'attribution.
12. Avoir une espérance de vie ≥ 12 semaines.

13. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant (tableau 2). Les échantillons doivent être prélevés dans les 7 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.

    Tableau 2 : Fonction organique adéquate Valeurs de laboratoire Système Valeur de laboratoire Hématologique Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL Plaquettes ≥ 75 000/µL Hémoglobine ≥ 8,0 g/dLa Créatinine rénale OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculéeb (le DFG peut également être utilisé à la place de créatinine ou CrCl) ≤ 1,5 × LSN OU

    ≥ 40 mL/min pour les participants présentant des taux de créatinine > 1,5 × LSN de l'établissement Hépatique Bilirubine totale ≤ 2 mg/dL OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants présentant des taux de bilirubine totale > 2 mg/dL AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 5 × LSN Albumine ≥ 3,0 g/dL Amylase pancréatique ≤ 1,5 × LSN Lipase ≤ 1,5 × LSN Coagulation Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant comme tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique); AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique); GFR = débit de filtration glomérulaire ; LSN = limite supérieure de la normale.

    a Les transfusions sont autorisées à répondre aux critères. b La clairance de la créatinine (ClCr) doit être calculée selon la norme institutionnelle. Remarque : Ce tableau comprend les exigences de valeur de laboratoire définissant l'admissibilité pour le traitement ; les exigences de valeur de laboratoire doivent être adaptées en fonction des réglementations et directives locales pour l'administration de chimiothérapies spécifiques.

14. Les participants ayant une infection passée ou en cours par le VHC seront éligibles pour l'étude. Les participants traités doivent avoir terminé leur traitement au moins 1 mois avant le début de l'intervention de l'étude et la charge virale du VHC doit être inférieure à la limite de quantification.

Les participants atteints d'hépatite B contrôlée seront éligibles s'ils répondent aux critères suivants :

• Le traitement antiviral pour le VHB doit être administré pendant au moins 4 semaines et la charge virale du VHB doit être inférieure à 500 UI/mL avant la première dose du médicament à l'étude. Les participants sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales inférieures à 100 UI/mL doivent rester sous le même traitement tout au long de l'intervention de l'étude.
• Les participants qui sont positifs pour l'anticorps de base anti-hépatite B HBc, négatifs pour HBsAg et négatifs ou positifs pour l'anticorps de surface anti-hépatite B (HBs), et qui ont une charge virale VHB inférieure à 100 UI/mL, n'ont pas besoin d'antiviral VHB prophylaxie.
• A une pression artérielle adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA ≤ 150/90 mm Hg lors du dépistage et aucun changement dans les médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant le cycle 1 jour 1.

Critère d'exclusion:

1. CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC.
2. Avoir reçu un traitement antérieur avec n'importe quel ITK.

3. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'attribution (voir annexe 3). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

   Remarque : si 24 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.

4. Avoir un EI en cours (≥ Grade 2) d'un traitement anticancéreux systémique antérieur, y compris des agents expérimentaux ou l'utilisation d'un dispositif expérimental.

   Remarque : les participants atteints de neuropathie ≤ Grade 2 peuvent être éligibles. Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début de l'intervention de l'étude.

5. Avoir reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
6. Avoir reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.

7. Participent actuellement à une étude d'un agent expérimental ou d'un dispositif expérimental.

   Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'ils se sont rétablis de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤ Grade 2 peuvent être éligibles.

8. Avoir un diagnostic d'immunodéficience ou recevoir une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

9. Avoir une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années.

   Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, un carcinome du sein, un cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.

10. Avoir des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
11. Vous avez une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au lenvatinib, au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
12. Avoir des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive NYHA> Classe II, angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du traitement à l'étude, ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical au dépistage

13. Avoir des troubles hémorragiques ou thrombotiques ou des sujets à risque d'hémorragie sévère.

    Remarque : Le degré d'invasion/infiltration tumorale des principaux vaisseaux sanguins (par ex. carotide) doit être envisagée en raison du risque potentiel d'hémorragie grave associée au rétrécissement/nécrose de la tumeur après le traitement par le lenvatinib.

14. Avoir une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
15. Avoir des antécédents de pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou avoir une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
16. Avoir une infection active nécessitant un traitement systémique (exception : infection par le VHB - voir critères d'inclusion).
17. Avoir des antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (un test de dépistage obligatoire du VIH lors du dépistage est requis).
18. Avoir des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'enquêteur traitant.
19. Avoir des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
20. Êtes enceinte ou allaitez, ou prévoyez de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
21. Sont incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale ou ont des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
22. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.