Pembrolizumab en lenvatinib bij patiënten met gevorderde HCC die ongevoelig zijn voor behandeling met atezolizumab en bevacizumab

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde diagnose van HCC.
2. Een tumor hebben die niet in aanmerking komt voor resectie of lokale ablatie.
3. Ziekteprogressie hebben ervaren tijdens eerdere ≥ 4 cycli/12 weken eerstelijns IO-gebaseerde therapie.
4. Een Child-Pugh-classificatiescore ≤ 6 hebben voor beoordeelde leverfunctie binnen 7 dagen vóór toewijzing (bijlage 4)
5. Ten minste één meetbare ziektelocatie hebben op basis van RECIST 1.1 met spiraal-CT-scan of MRI. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.

6. Mannelijke/vrouwelijke* deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming zullen worden opgenomen in dit onderzoek.

   *Er zijn geen gegevens die wijzen op een speciale geslachtsverdeling. Daarom zullen patiënten onafhankelijk van het geslacht in de studie worden opgenomen.

7. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage 3), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF
   2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   Een mannelijke deelnemer met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, komt in aanmerking voor deelname als hij ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.

8. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 210 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en moet gedurende deze periode geen sperma doneren.
9. De deelnemer geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.

10. Ofwel voorbehandeling tumorweefsel aanwezig

    • Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel (gearchiveerd specimen ≤ 6 maanden kan acceptabel zijn).
    • Kern- of excisiebiopten verplicht (fijne naaldaspiratie en botmetastasemonsters zijn niet acceptabel).
    • Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes.
    • Als u 15 ongekleurde uitgesneden objectglaasjes indient, moeten nieuw uitgesneden objectglaasjes binnen 14 dagen na de datum waarop de objectglaasjes zijn uitgesneden naar het laboratorium van IKF GmbH worden gestuurd.

    OF er is geen tumorweefsel beschikbaar, de patiënt heeft bijvoorbeeld nog nooit een biopsie ondergaan of weefseldepletie vanwege eerdere diagnostische testen

11. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de datum van toewijzing worden uitgevoerd.
12. Een levensverwachting hebben van ≥ 12 weken.

13. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in de volgende tabel (tabel 2). Specimens moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie worden verzameld.

    Tabel 2: Adequate orgaanfunctie Laboratoriumwaarden Systeem Laboratoriumwaarde Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/µL Bloedplaatjes ≥ 75.000/µL Hemoglobine ≥ 8,0 g/dLa Renale creatinine OF Gemeten of berekendb creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤ 1,5 × ULN OR

    ≥ 40 ml/min voor deelnemers met creatininewaarden > 1,5 × institutionele ULN Hepatisch totaal bilirubine ≤ 2 mg/dL OF directe bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 2 mg/dL AST (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 5 × ULN Albumine ≥ 3,0 g/dl Pancreasamylase ≤ 1,5 × ULN Lipase ≤ 1,5 × ULN Stolling Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik valt van het beoogde gebruik van anticoagulantia ALT (SGPT)=alanineaminotransferase (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase); AST (SGOT)=aspartaataminotransferase (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase); GFR=glomerulaire filtratiesnelheid; ULN=bovengrens van normaal.

    a Transfusie mag aan criteria voldoen. b De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de instellingsstandaard. Opmerking: deze tabel bevat vereisten voor laboratoriumwaarde die in aanmerking komen voor behandeling; vereisten voor laboratoriumwaarden moeten worden aangepast volgens de lokale regelgeving en richtlijnen voor de toediening van specifieke chemotherapieën.

14. Deelnemers met een eerdere of aanhoudende HCV-infectie komen in aanmerking voor het onderzoek. De behandelde deelnemers moeten hun behandeling ten minste 1 maand voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie hebben voltooid en de HCV-virale belasting moet onder de kwantificeringsgrens liggen.

Deelnemers met gecontroleerde hepatitis B komen in aanmerking als ze aan de volgende criteria voldoen:

• Antivirale therapie voor HBV moet gedurende ten minste 4 weken worden gegeven en de virale belasting van HBV moet lager zijn dan 500 IE/ml voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Deelnemers aan actieve HBV-therapie met een virale last van minder dan 100 IE/ml moeten tijdens de studieinterventie dezelfde therapie blijven gebruiken.
• Deelnemers die positief zijn voor anti-hepatitis B-kernantilichaam HBc, negatief voor HBsAg, en negatief of positief voor anti-hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (HBs), en die een HBV-virale belasting hebben van minder dan 100 IE/ml, hebben geen HBV-antivirale middelen nodig profylaxe.
• De bloeddruk voldoende onder controle heeft met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als BP ≤ 150/90 mm Hg bij de screening en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week vóór cyclus 1 dag 1.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC.
2. Eerdere therapie hebben gekregen met een TKI.

3. Een WOCBP die binnen 72 uur voor toewijzing een positieve zwangerschapstest in urine heeft (zie bijlage 3). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

   Opmerking: in het geval dat er 24 uur is verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, moet er nog een zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon start met het ontvangen van onderzoeksmedicatie.

4. Een doorlopende AE ​​(≥Graad 2) hebben van eerdere systemische antikankertherapie inclusief onderzoeksgeneesmiddelen of gebruik van een onderzoeksapparaat.

   Opmerking: deelnemers met ≤ graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen. Opmerking: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studie-interventie beginnen.

5. Eerdere radiotherapie hebben gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤ 2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
6. Een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin hebben gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.

7. Momenteel deelnemen aan een onderzoek naar een onderzoeksagent of een onderzoeksapparaat.

   Opmerking: deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang ze hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤ Graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen.

8. U heeft een diagnose van immunodeficiëntie of u krijgt chronische systemische corticosteroïdtherapie (bij een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

9. Een bekende bijkomende maligniteit hebben die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar.

   Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.

10. Actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis hebben gekend. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
11. U heeft een ernstige overgevoeligheid (≥ Graad 3) voor lenvatinib, pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen.
12. Een voorgeschiedenis hebben van congestief hartfalen NYHA > Klasse II, onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen bij de screening

13. Bloedingen of trombotische aandoeningen hebben of personen die risico lopen op ernstige bloedingen.

    Opmerking: de mate van tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten (bijv. halsslagader) moet worden overwogen vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen geassocieerd met tumorkrimp/necrose na behandeling met lenvatinib.

14. Een actieve auto-immuunziekte hebben waarvoor in de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
15. Een voorgeschiedenis hebben van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte hebben.
16. Een actieve infectie hebben die systemische therapie vereist (uitzondering: HBV-infectie - zie opnamecriteria).
17. Een voorgeschiedenis hebben van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (verplicht testen op hiv tijdens screening is vereist).
18. Een geschiedenis of actueel bewijs hebben van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend Onderzoeker.
19. Psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen hebben gekend die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
20. Zwanger bent of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
21. Niet in staat zijn om oraal toegediende medicatie door te slikken of gastro-intestinale stoornissen hebben die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.
22. Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid.