Пембролизумаб и ленватиниб у пациентов с распространенным ГЦР, рефрактерных к терапии атезолизумабом и бевацизумабом

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный диагноз ГЦР.
2. Наличие опухоли, не подходящей для резекции или локальной абляции.
3. Имели место прогрессирование заболевания в ходе предшествующих ≥ 4 циклов/12 недель внутрикожной терапии первой линии.
4. Иметь оценку функции печени по шкале Чайлд-Пью ≤ 6 в течение 7 дней до распределения (Приложение 4).
5. Наличие хотя бы одного измеримого очага заболевания на основании RECIST 1.1 со спиральной КТ или МРТ. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.

6. В это исследование будут включены участники мужского/женского пола*, которым на день подписания информированного согласия исполнилось 18 лет.

   * Данных, свидетельствующих об особом гендерном распределении, нет. Таким образом, пациенты будут включены в исследование независимо от пола.

7. Женщина-участник имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 3), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ
   2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в Приложении 3 в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

   Участник-мужчина с партнершей детородного возраста имеет право участвовать, если он соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в Приложении 3 в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

8. Участник мужского пола должен согласиться использовать средства контрацепции, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 210 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.
9. Участник дает письменное информированное согласие на исследование.

10. Доступна либо опухолевая ткань до лечения

    • Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей (может быть приемлемым архивный образец ≤ 6 месяцев).
    • Обязательна колонковая или эксцизионная биопсия (тонкоигольная аспирация и образцы костных метастазов недопустимы).
    • Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол.
    • При подаче 15 неокрашенных предметных стекол новые нарезанные предметные стекла следует отправить в лабораторию IKF GmbH в течение 14 дней с даты изготовления предметных стекол.

    ИЛИ опухолевая ткань недоступна, например, пациент никогда не подвергался биопсии или ткань была истощена из-за предшествующего диагностического тестирования.

11. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до даты распределения.
12. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

13. Иметь адекватную функцию органов, как определено в следующей таблице (таблица 2). Образцы должны быть собраны в течение 7 дней до начала исследования.

    Таблица 2: Адекватная функция органов Лабораторные показатели Система Лабораторные показатели Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл Тромбоциты ≥ 75000/мкл Гемоглобин ≥ 8,0 г/дЛ Почечный креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанныйb клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинин или CrCl) ≤ 1,5 × ВГН ИЛИ

    ≥ 40 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 × ВГН учреждения Общий билирубин печени ≤ 2 мг/дл ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 2 мг/дл АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 5 × ВГН Альбумин ≥ 3,0 г/дл Панкреатическая амилаза ≤ 1,5 × ВГН Липаза ≤ 1,5 × ВГН Коагуляция Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию до тех пор, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов АЛТ (СГПТ) = аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза); AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза); СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхний предел нормы.

    a Переливание разрешено в соответствии с критериями. b Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом. Примечание. В эту таблицу включены требования к лабораторным показателям, определяющим приемлемость лечения; требования к лабораторным значениям должны быть адаптированы в соответствии с местными нормами и рекомендациями по проведению конкретных видов химиотерапии.

14. Участники с прошлой или текущей инфекцией ВГС будут иметь право на участие в исследовании. Участники, получавшие лечение, должны были завершить лечение как минимум за 1 месяц до начала исследования, а вирусная нагрузка ВГС должна быть ниже предела количественного определения.

Участники с контролируемым гепатитом В будут иметь право на участие, если они соответствуют следующим критериям:

• Противовирусная терапия ВГВ должна проводиться в течение не менее 4 недель, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 500 МЕ/мл перед введением первой дозы исследуемого препарата. Участники активной терапии ВГВ с вирусной нагрузкой менее 100 МЕ/мл должны продолжать получать одну и ту же терапию на протяжении всего исследовательского вмешательства.
• Участникам с положительным результатом на коровое антитело против гепатита В HBc, отрицательным результатом на HBsAg и отрицательным или положительным результатом на поверхностное антитело против гепатита В (HBs), а также с вирусной нагрузкой ВГВ ниже 100 МЕ/мл не требуется противовирусная терапия ВГВ. профилактика.
• Адекватно контролировал артериальное давление с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД ≤ 150/90 мм рт. ст. при скрининге, и отсутствие изменений в приеме антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до цикла 1, день 1.

Критерий исключения:

1. Известная фиброламеллярная ГЦК, саркоматоидная ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК.
2. Получали предшествующую терапию любыми ИТК.

3. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до распределения (см. Приложение 3). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

   Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 24 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемое лекарство.

4. Наличие продолжающегося НЯ (≥2 степени) в результате предшествующей системной противораковой терапии, включая исследуемые агенты, или использования исследуемого устройства.

   Примечание. Участники с нейропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие. Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследовательского вмешательства.

5. Получили предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤ 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, допускается 1-недельный вымывание.
6. Получили живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин.

7. В настоящее время участвуют в исследовании исследуемого агента или исследуемого устройства.

   Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если они выздоровели от всех НЯ, вызванных предыдущей терапией, до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.

8. Имеют диагноз иммунодефицита или получают постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день эквивалента преднизона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

9. Наличие известного дополнительного злокачественного новообразования, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет.

   Примечание. Не исключаются участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или карциномой in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.

10. Наличие известных активных метастазов в ЦНС и/или карциноматозного менингита. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
11. Тяжелая гиперчувствительность (≥ 3 степени) к ленватинибу, пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
12. Иметь в анамнезе застойную сердечную недостаточность NYHA > II класса, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата или сердечную аритмию, требующую медикаментозного лечения при скрининге.

13. Имеют кровотечения или тромботические расстройства или субъекты с риском сильного кровотечения.

    Примечание. Степень инвазии опухоли/инфильтрации крупных кровеносных сосудов (например, сонная артерия) следует рассматривать из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.

14. Имеют активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
15. Иметь в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
16. Наличие активной инфекции, требующей системной терапии (исключение: инфекция ВГВ — см. критерии включения).
17. Наличие в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (требуется обязательное тестирование на ВИЧ при скрининге).
18. иметь в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать; по мнению лечащего следователя.
19. Имеют известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований испытания.
20. Беременные или кормящие грудью, или ожидающие зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы исследуемого препарата.
21. Не могут проглотить перорально вводимое лекарство или имеют желудочно-кишечные расстройства, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого лекарства.
22. Недееспособность или ограниченная дееспособность.