Pembrolizumab i lenwatynib u pacjentów z zaawansowanym HCC opornych na leczenie atezolizumabem i bewacyzumabem

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie HCC.
2. Masz guza, który nie kwalifikuje się do resekcji lub miejscowej ablacji.
3. Doświadczyli progresji choroby podczas wcześniejszej ≥ 4 cykli/12 tygodni terapii pierwszego rzutu opartej na IO.
4. Mieć wynik w klasyfikacji Child-Pugh ≤ 6 dla ocenianej czynności wątroby w ciągu 7 dni przed przydziałem (Załącznik 4)
5. Mieć co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby w oparciu o RECIST 1.1 za pomocą spiralnej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.

6. Do tego badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety*, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat.

   *Brak danych wskazujących na szczególny rozkład płci. Dlatego pacjenci będą włączani do badania niezależnie od płci.

7. Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   Uczestnik płci męskiej, którego partnerka może zajść w ciążę, kwalifikuje się do udziału, jeśli zgodzi się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

8. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 210 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.
9. Uczestnik wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.

10. Dostępna tkanka guza przed leczeniem

    • Nowo uzyskane biopsje są preferowane w porównaniu z tkankami archiwalnymi (dopuszczalna jest próbka archiwalna ≤ 6 miesięcy).
    • Obowiązkowa biopsja gruboigłowa lub wycinająca (niedopuszczalne są próbki aspiracyjne cienkoigłowe i próbki przerzutów do kości).
    • Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE).
    • W przypadku dostarczenia 15 niewybarwionych wyciętych preparatów, nowo wycięte preparaty należy dostarczyć do laboratorium IKF GmbH w ciągu 14 dni od daty wycięcia preparatów.

    LUB tkanka guza jest niedostępna, ponieważ np. pacjent nigdy nie był poddawany biopsji lub tkanka została wyczerpana z powodu wcześniejszych badań diagnostycznych

11. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed datą przydziału.
12. Mieć oczekiwaną długość życia ≥ 12 tygodni.

13. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli (Tabela 2). Próbki należy pobrać w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

    Tabela 2: Wartości laboratoryjne odpowiednich funkcji narządów Wartość laboratoryjna układu Wartość hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/µl Płytki krwi ≥ 75000/µl Hemoglobina ≥ 8,0 g/dLa Kreatynina nerkowa LUB Zmierzony lub obliczonyb klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatynina lub CrCl) ≤ 1,5 × GGN LUB

    ≥ 40 ml/min dla uczestnika z poziomem kreatyniny > 1,5 × ULN w placówce Bilirubina całkowita wątrobowa ≤ 2 mg/dL LUB bilirubina bezpośrednia ≤ ULN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 2 mg/dL AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 5 × GGN Albumina ≥ 3,0 g/dl Amylaza trzustkowa ≤ 1,5 × GGN Lipaza ≤ 1,5 × GGN Koagulacja Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe zgodnie z zaleceniami o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwkrzepliwych ALT (SGPT)=aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy); AST (SGOT)=aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy); GFR = wskaźnik przesączania kłębuszkowego; GGN = górna granica normy.

    a Transfuzje mogą spełniać kryteria. b Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji. Uwaga: Ta tabela zawiera wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych określających kwalifikowalność do leczenia; wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych należy dostosować do lokalnych przepisów i wytycznych dotyczących podawania określonych chemioterapii.

14. Do badania kwalifikują się uczestnicy z przebytym lub trwającym zakażeniem HCV. Leczeni uczestnicy musieli zakończyć leczenie co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem interwencji badawczej, a miano wirusa HCV musi być poniżej granicy oznaczalności.

Uczestnicy z kontrolowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B będą kwalifikować się, jeśli spełnią następujące kryteria:

• Terapia przeciwwirusowa HBV musi być prowadzona przez co najmniej 4 tygodnie, a miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 500 IU/ml przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uczestnicy aktywnej terapii HBV z mianem wirusa poniżej 100 IU/ml powinni pozostać na tej samej terapii przez cały okres badania.
• Uczestnicy z dodatnim wynikiem HBc na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B, ujemnym na obecność HBsAg oraz ujemnym lub dodatnim na obecność przeciwciał powierzchniowych (HBs) przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B oraz miano wirusa HBV poniżej 100 IU/ml nie wymagają leczenia przeciwwirusowego HBV profilaktyka.
• Ma odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez, zdefiniowane jako BP ≤ 150/90 mm Hg podczas badania przesiewowego i brak zmian w lekach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed 1. dniem cyklu 1.

Kryteria wyłączenia:

1. Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC.
2. Otrzymali wcześniejszą terapię dowolnym TKI.

3. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przydziałem (patrz Załącznik 3). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

   Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 24 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.

4. Trwające zdarzenie niepożądane (≥stopień 2) wynikające z wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, w tym leków eksperymentalnych lub zastosowania eksperymentalnego urządzenia.

   Uwaga: Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2 mogą się kwalifikować. Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

5. Otrzymali wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
6. Otrzymali żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.

7. Uczestniczą obecnie w badaniu czynnika badawczego lub urządzenia badawczego.

   Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile wyleczyli się ze wszystkich AE spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2.

8. Mają zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymują przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

9. Mają znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat.

   Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.

10. Znane są czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badań przesiewowych), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. Jeśli u pacjenta występuje ciężka nadwrażliwość (≥ stopnia 3.) na lenwatynib, pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
12. Mieć w wywiadzie zastoinową niewydolność serca NYHA > II stopnia, niestabilną dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku lub arytmię serca wymagającą leczenia podczas badania przesiewowego

13. Mają krwawienia lub zaburzenia zakrzepowe lub osoby z ryzykiem ciężkiego krwotoku.

    Uwaga: Stopień inwazji/naciekania guza przez główne naczynia krwionośne (np. tętnicy szyjnej) należy rozważyć ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego ze zmniejszaniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem.

14. Mają czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
15. Mają historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub mają obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
16. Mają czynną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego (wyjątek: zakażenie HBV – patrz kryteria włączenia).
17. Mieć historię ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) (wymagane jest obowiązkowe badanie na obecność wirusa HIV podczas badań przesiewowych).
18. Mieć historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
19. Znane są zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
20. Są w ciąży lub karmią piersią lub spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
21. Nie są w stanie połykać leków podawanych doustnie lub mają zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
22. Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych.