Pembrolizumab és lenvatinib előrehaladott HCC-ben szenvedő betegeknél, akik nem reagálnak az atezolizumab- és bevacizumab-terápiára

Bevételi kritériumok:

1. HCC szövettanilag igazolt diagnózisa.
2. Olyan daganata van, amely nem alkalmas reszekcióra vagy helyi ablációra.
3. A betegség progresszióját tapasztalta a korábbi ≥ 4 ciklus/12 hét első vonalbeli IO-alapú terápia során.
4. Child-Pugh osztályozási pontszáma ≤ 6 a májműködés értékelésére a kiosztás előtti 7 napon belül (4. függelék)
5. Legyen legalább egy mérhető betegség helye a RECIST 1.1 alapján spirális CT-vizsgálattal vagy MRI-vel. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.

6. Azok a férfi/nő* résztvevők, akik a beleegyező nyilatkozat aláírásának napján legalább 18 évesek, részt vesznek ebben a vizsgálatban.

   *Nincsenek olyan adatok, amelyek különleges nemi megoszlásra utalnának. Ezért a betegeket nemtől függetlenül vonják be a vizsgálatba.

7. Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes (lásd 3. melléklet), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

   1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 3. függelékben meghatározottak szerint VAGY
   2. Egy WOCBP, aki vállalja, hogy a 3. függelékben található fogamzásgátló útmutatást követi a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.

   A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfi résztvevő akkor jogosult a részvételre, ha vállalja, hogy a 3. függelékben található fogamzásgátlási útmutatást követi a kezelés időtartama alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.

8. A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie a jelen protokoll 3. függelékében részletezett fogamzásgátlás használatába a kezelési időszak alatt és legalább 210 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.
9. A résztvevő írásos beleegyezését adja a tárgyaláshoz.

10. Akár kezelés előtti daganatszövet áll rendelkezésre

    • Az újonnan nyert biopsziákat előnyben részesítik az archivált szövetekkel szemben (az archivált minta ≤ 6 hónapja elfogadható).
    • Mag- vagy excíziós biopszia kötelező (finom tűaspirációs és csontmetasztázis minták nem elfogadhatók).
    • A formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkokat előnyben részesítik a tárgylemezekkel szemben.
    • Ha 15 festetlen vágott tárgylemezt küld be, az újonnan vágott lemezeket a vágás dátumától számított 14 napon belül be kell nyújtani az IKF GmbH laborjába.

    VAGY daganatszövet nem áll rendelkezésre, mivel például a páciens soha nem esett át biopszián, vagy a szövet kimerült az előzetes diagnosztikai vizsgálatok miatt

11. A Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között legyen. Az ECOG értékelését a kiosztás dátumát megelőző 7 napon belül el kell végezni.
12. A várható élettartam ≥ 12 hét.

13. Rendelkezik megfelelő szervműködéssel a következő táblázatban meghatározottak szerint (2. táblázat). A mintákat a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 7 napon belül kell begyűjteni.

    2. táblázat: Megfelelő szervi működés Laboratóriumi értékek Rendszer laboratóriumi érték Hematológiai Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/µL Thrombocyta ≥ 75 000/µL Hemoglobin ≥ 8,0 g/dLa vese kreatinin vagy FR vagy a kiürülés mértékének kiszámítása is használható kreatinin vagy CrCl) ≤ 1,5 × ULN VAGY

    ≥ 40 ml/perc azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint > 1,5 × intézményi ULN Máj Összbilirubin ≤ 2 mg/dL VAGY direkt bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubin szint > 2 mg/dL AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤5 × ULN Albumin ≥ 3,0 g/dl Hasnyálmirigy amiláz ≤ 1,5 × ULN Lipáz ≤ 1,5 × ULN Alvadás Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ ULN 1,5 anti-koguláns nélkül × koguláns mindaddig, amíg a PT vagy az aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. ALT (SGPT)=alanin-aminotranszferáz (szérum glutaminsav-piruvics transzamináz); AST (SGOT) = aszpartát aminotranszferáz (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz); GFR = glomeruláris filtrációs sebesség; ULN = a normál érték felső határa.

    a Transzfúzió megengedett, ha megfelelnek a kritériumoknak. b A kreatinin clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell kiszámítani. Megjegyzés: Ez a táblázat tartalmazza a kezelésre vonatkozó alkalmasságot meghatározó laboratóriumi értékkövetelményeket; a laboratóriumi értékekre vonatkozó követelményeket az adott kemoterápiák alkalmazására vonatkozó helyi előírásoknak és irányelveknek megfelelően kell módosítani.

14. A korábbi vagy folyamatban lévő HCV-fertőzésben szenvedő résztvevők jogosultak a vizsgálatra. A kezelt résztvevőknek be kell fejezniük a kezelést legalább 1 hónappal a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt, és a HCV vírusterhelésnek a mennyiségi meghatározási határ alatt kell lennie.

A kontrollált hepatitis B-ben szenvedő résztvevők akkor jogosultak a részvételre, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:

• A HBV vírusellenes terápiáját legalább 4 hétig kell adni, és a HBV vírusterhelésének 500 NE/ml-nél kisebbnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. A 100 NE/ml alatti vírusterhelésű aktív HBV-kezelésben résztvevőknek ugyanazt a terápiát kell alkalmazniuk a vizsgálati beavatkozás során.
• Azok a résztvevők, akik pozitívak az anti-hepatitis B core antitest HBc-re, negatívak a HBsAg-ra és negatívak vagy pozitívak az anti-hepatitis B felszíni antitestekre (HBs), és akiknél a HBV vírusterhelése 100 NE/ml alatt van, nem igényelnek HBV antivirális szert. profilaxis.
• Megfelelően szabályozott vérnyomása vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel vagy anélkül, a definíció szerint a vérnyomás ≤ 150/90 Hgmm a szűréskor, és nem változott a vérnyomáscsökkentő gyógyszerei az 1. ciklus 1. napját megelőző 1 héten belül.

Kizárási kritériumok:

1. Ismert fibrolamelláris HCC, sarcomatoid HCC vagy vegyes cholangiocarcinoma és HCC.
2. Korábban bármely TKI-vel kezelték.

3. Egy WOCBP, akinek pozitív a vizelet terhességi tesztje a kiosztás előtt 72 órán belül (lásd a 3. függeléket). Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

   Megjegyzés: abban az esetben, ha 24 óra telt el a terhességi szűrési teszt és a vizsgálati kezelés első adagja között, újabb terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni, amelynek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse a vizsgálati gyógyszeres kezelést.

4. Folyamatos mellékhatás (≥2. fokozat) a korábbi szisztémás rákellenes terápia következtében, beleértve a vizsgálati szereket vagy egy vizsgálóeszköz használatát.

   Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak lehetnek. Megjegyzés: Ha a résztvevő nagy műtéten esett át, a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

5. A vizsgálati beavatkozás megkezdését követő 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesültek. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén 1 hetes kimosás megengedett (≤ 2 hét sugárterápia).
6. Élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett.

7. Jelenleg egy vizsgáló szer vagy egy vizsgálóeszköz vizsgálatában vesznek részt.

   Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig vehetnek részt, amíg a korábbi terápiák következtében fellépő összes nemkívánatos eseményből felépültek ≤ 1. fokozatra vagy alapvonalra. A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak lehetnek.

8. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesülnek (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens dózisban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.

9. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 2 évben.

   Megjegyzés: A bőr bazálissejtes karcinómájában, laphámsejtes karcinómájában vagy in situ karcinómában (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ) szenvedő résztvevők, akik potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva.

10. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatják a progressziót ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyezzük, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és szteroid kezelést nem igényelnek. legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
11. Súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenysége van a lenvatinibbel, pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
12. NYHA II. osztályú pangásos szívelégtelenség, instabil angina, szívinfarktus vagy stroke a vizsgálati kezelés első adagját követő 6 hónapon belül, vagy szívritmuszavar, amely orvosi kezelést igényel a szűréskor

13. Ha vérzési vagy trombózisos rendellenességei vannak, vagy akiknél fennáll a súlyos vérzés veszélye.

    Megjegyzés: A tumor invázió/infiltráció mértéke a fő erekbe (pl. arteria carotis) kezelését meg kell fontolni a lenvatinib-kezelést követően a daganat zsugorodásával/nekrózisával összefüggő súlyos vérzés lehetséges kockázata miatt.

14. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek, és megengedett.
15. Ha kórtörténetében szerepel (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
16. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel (kivétel: HBV fertőzés – lásd a felvételi kritériumokat).
17. A kórelőzményében humán immunhiány vírus (HIV) szerepel (a szűrés során kötelező HIV-szűrés szükséges).
18. rendelkezik olyan állapottal, terápiával vagy laboratóriumi eltéréssel kapcsolatos előzményekkel vagy jelenlegi bizonyítékokkal, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, megzavarhatják a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja a résztvevő legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő Nyomozó véleménye szerint.
19. Ismertek pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
20. Terhesek vagy szoptatnak, vagy azt várják, hogy teherbe esnek vagy gyermeket szülnek a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig.
21. Nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, vagy olyan gyomor-bélrendszeri rendellenességeik vannak, amelyek valószínűleg megzavarják a vizsgált gyógyszer felszívódását.
22. Cselekvőképtelenség vagy korlátozott cselekvőképesség.