応答不良者における体外受精中のゴナドトロピン用量の増減による累積妊娠率

治験責任医師は、初期評価、生殖歴、または以前の不妊治療に基づいて、体外受精（IVF）/卵細胞質内精子注入法（ICSI）治療を受ける適切な適応がある患者を登録します。 基本的な不妊検査には、1.) 卵巣予備能検査を含む卵巣機能のホルモン検査 (抗ミュラー管ホルモン [AMH] レベル、胞状卵胞数 [AFC])、2) 女性の内性器の経膣超音波検査、3) が含まれます。子宮腔の評価（子宮卵管図、生理食塩水ソノヒステログラムまたは子宮鏡検査）、4）子宮頸がんスクリーニング、5）クラミジアの子宮頸部培養、6）HIV、B型、C型肝炎、梅毒（両方のパートナー）の血清学的検査、7）精液分析、 8) 男性のアンドロロジー検査、9) 必要に応じて男性ホルモン +/- 遺伝子検査。 IVF-ICSI 治療は、母体の高齢化、卵巣予備能の低下 (DOR)、子宮内人工授精の失敗による原因不明の不妊症、男性因子不妊症、子宮内膜症に対して開始されます。

調査員は次の募集を計画しています。

-IVF-ICSI治療を必要とする18〜42歳の不妊患者で、以下に基づいて反応が悪いと特定されている：a）AMH：0.3〜1.2 ng/ml または AFC <5、b) AMH>1.2 ng/ml または AFC≥5 であるが、以前の IVF 治療中に 4 個以下の卵母細胞が回収された。 (POSEIDON カテゴリー III-IV、Alviggi et al. 不妊治療 2016)

追加の包含基準:

• 定期的な月経周期 (24 ～ 35 日)
• 体格指数 (BMI): 18-35 kg/m2
• 過去に失敗した IVF/ICSI 治療は 3 回以下
• 反応が悪いために体外受精のためにキャンセルされた刺激は2回まで
• 精液または精巣生検から得られた正常な形態の運動性精子
• 無傷の子宮腔

除外基準:

• 年齢 <18 または >42 歳
• 短い（<24日）または長い（>35日）月経周期
• 不規則な子宮腔
• 卵管水腫の存在
• 陽性のHIV、B型、C型肝炎スクリーニング検査
• BMI <18 または > 35 kg/m2
• 計画された胚の着床前遺伝子検査
• 計画的選択的凍結保存
• -体外受精治療に対する医学的、婦人科的または外科的禁忌
• 同意の欠如 方法: ゴナドトロピン (Gn) の投与量が多い治療と少ない治療を比較した前向き多施設 (5 施設) 無作為化対照試験。 低群と高群の両方で、2つの異なる薬物レジメン（フォリトロピンアルファ+ hpヒト閉経期ゴナドトロピンまたはフォリトロピンデルタ+ hpヒト閉経期ゴナドトロピン）が使用されます。 150 IU のフォリトロピン アルファは、10 mcg のフォリトロピン デルタと同等の効果があることが示されました。 したがって、研究者は、高 Gn 用量群と低 Gn 用量群の 2 つのレジメンで同様の反応 (卵母細胞収量) を期待していますが、研究デザインでは、研究者が 2 つのフォリトロピン薬を比較することもできます。これは二次的な目的です。

低用量群:

• 150 IU フォリトロピン アルファ + 75 IU 高度に精製されたヒト更年期性ゴナドトロピン (hpHMG)
• 10 mcg フォリトロピン デルタ + 75 IU hpHMG

高用量群:

• 225 IU フォリトロピン アルファ + 150 IU hpHMG
• 15 mcg フォリトロピン デルタ + 150 IU hpHMG

治療プロトコル:

• 刺激は、自然月経周期の 2 日目または 3 日目、または経口避妊薬の使用後または黄体エストラジオール前処理後 5 日目に開始されます。
• 刺激中、超音波 +/- 血清ホルモン測定値を使用して応答を監視します。 最初の超音波は、刺激の 5 日目または 6 日目に予定されています。 血清エストラジオールの超音波血液検査の際にも計画されています。 最後のスキャン時に、血清エストラジオールとプロゲステロンのレベルが測定されます。
• 研究プロトコルに従って、患者は治療中、割り当てられた投薬量を継続します。 用量の増加は許可されていません。 過剰反応の証拠がある場合 [6 日目にエストラジオール レベル > 4000 pmol/l、または刺激中の任意の時点で 10 mm を超える 15 個を超える卵胞]、用量を減らすことができます。
• 2 つ以上の卵胞が直径 17 mm を超えるとすぐに、ヒト絨毛性ゴナドトロピン (hCG) またはゴナドトロピン放出ホルモン アゴニト [GnRH a] トリガー注射が使用され、35 ～ 36 時間後に経膣超音波ガイド下卵胞吸引が実行されます。
• 黄体期は、採卵の翌日から膣プロゲステロンによってサポートされます。
• IVF または ICSI 受精は、精液パラメータまたは以前の受精記録に基づいて実行されます。
• 回収の翌日に受精の成功を確認し、回収の 2 ～ 5 日後に胚を移植します。 胚は、アフターロード技術を使用した超音波ガイド下で、ソフトトランスファーカテーテルを使用して経子宮頸管的に移植されます。
• 余剰の良質な胚は、ガラス化法を用いて凍結保存されます。 選択的凍結保存（新鮮周期での移植なし）は、次の場合に実行されます：1）卵巣過剰刺激症候群のリスク、2）卵母細胞採取前の血清プロゲステロンレベルが1.5 ng / ml [5.5 nmol / l]を超える、3）間の合併症回収と計画された新たな移植（出血、感染、病気）。
• 移植後 12 ～ 14 日で、血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン (HCG) 測定により、着床が発生したかどうかが判断されます。 2～3週間で陽性反応が出た場合は、膣の超音波検査を行い、胎嚢の大きさ、位置、数を確認します。 実行可能な妊娠は、妊娠の8〜9週頃に正式な出生前ケアに紹介されます。 分娩および周産期の転帰データは、分娩後に電話で収集されます。
• 新鮮な IVF サイクルが成功せず、胚が凍結保存されている場合、患者は自分のサイクル、または最小限の刺激または完全に人工的なサイクルで凍結胚移植治療サイクルを受けます。

患者のケアは、潜在的な投薬量、クリニック訪問の回数、回収および発生学の手順、ならびに出生前ケアの点で、非研究患者のケアと変わらない。

ランダム化: ランダム化は、コンピューターで生成されたリストに従って実行されます。 (www.randomizer.org) 計画されたサンプルサイズは 700 人の患者 (低用量群と高用量群の両方で 350 人) です。

サンプルサイズの計算: サンプルサイズを決定するために、研究者は、包含/除外基準に適合する患者集団の妊娠率を 20% として計算しました。 研究者は、より多くの胚を利用できるようになるため、より多くの凍結胚移植をもたらす高用量グループでより高い卵母細胞収量を期待しています. 研究者は、これにより累積妊娠率が 50% 増加する可能性があると計算しています。 研究者はまた、患者の約 20% がさまざまな理由で脱落すると考えています。 したがって、研究の両方のアームで 350 人の参加者が必要です。

統計分析: 最初の 350 人の患者の登録後、計画された中間分析が実行され、計画されたサンプル サイズが目標を達成するのに十分であるかどうかが決定されます。 一般化された混合線形モデルを使用したロジスティック回帰分析を使用して、妊娠率に対するさまざまな Gn 用量の影響を評価します。 カイ二乗検定を使用して有意性を検定し、OR を計算します。

次のパラメータのデータが収集されます。

• 年
• 周期3日目の卵胞刺激ホルモン（FSH）、エストラジオールレベル
• 抗ミュラー管ホルモン（AMH）
• 胞状卵胞数 (AFC)
• 体外受精の適応：男性、卵管、原因不明、子宮内膜症、卵巣予備能の低下
• 喫煙 (はい-いいえ)
• ボディ・マス・インデックス
• サイクル数（生＋冷凍一括）
• 6日目のエストラジオールレベル
• 最後のスキャンでのエストラジオール + プロゲステロンレベル
• 刺激終了時の卵胞数 >10 mm
• 刺激持続時間
• 子宮内膜の厚さ
• Gn線量（毎日、合計）
• トリガーメカニズム (HCG 対 GnRh アゴニスト)
• 精子パラメータ
• 卵母細胞数
• 成熟 (MII) 卵母細胞数
• 成熟卵母細胞の割合（MII/卵母細胞数）
• IVF 対 ICSI 受精
• 受精した (2 前核 (PN)) 卵母細胞の数
• 卵母細胞あたりの受精率
• 成熟卵母細胞あたりの受精率
• 良質の胚の数 (3 日目のスコア「6B2」よりも良好な形態、または 5 日目のスコア > 2BB) およびすべての胚における形態の良好な胚の割合
• 移植胚数
• 凍結胚数
• 妊娠率（hCG陽性）
• 臨床妊娠率（生存可能な胚を含む嚢）
• 累積妊娠率（新鮮＋凍結胚移植）
• 妊娠・新生児転帰