Tasa de embarazo acumulada con dosis de gonadotropina más baja y más alta durante la FIV entre respondedores deficientes

Los investigadores inscribirán a pacientes que, en función de su evaluación inicial, historial reproductivo o tratamiento de fertilidad previo, tengan una indicación adecuada para someterse a un tratamiento de fertilización in vitro (FIV)/inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Una evaluación básica de infertilidad incluye: 1.) evaluación hormonal de la función ovárica, incluida la prueba de reserva ovárica (nivel de hormona antimülleriana [AMH], recuento de folículos antrales [AFC]), 2) evaluación de ultrasonido transvaginal de los órganos genitales internos femeninos, 3) evaluación de la cavidad uterina (histerosalpingografía, sonohisterografía con solución salina o histeroscopia), 4) detección de cáncer de cuello uterino, 5) cultivo de cuello uterino para Clamidia, 6) pruebas serológicas para VIH, hepatitis B, C, sífilis (ambos socios), 7) análisis de semen, 8) examen andrológico masculino, 9) si es necesario, pruebas hormonales masculinas +/- genéticas. El tratamiento de FIV-ICSI se inicia por edad materna avanzada, reserva ovárica disminuida (DOR), infertilidad inexplicable después de inseminaciones intrauterinas fallidas, infertilidad por factor masculino, endometriosis.

Los investigadores planean reclutar:

- pacientes infértiles entre 18 y 42 años que requieren tratamiento de FIV-ICSI y se identifican como respondedores deficientes según: a) AMH: 0,3-1,2 ng/ml o AFC <5, b) AMH>1,2 ng/ml o AFC≥5 pero la recuperación de ≤ 4 ovocitos durante el tratamiento de FIV anterior. (POSEIDON categoría III-IV, Alviggi et al. Fertilidad Esterilidad 2016)

Otros criterios de inclusión:

• ciclos menstruales regulares (24-35 días)
• índice de masa corporal (IMC): 18-35 kg/m2
• no más de 3 tratamientos previos fallidos de FIV/ICSI
• no más de 2 estimulaciones previas canceladas para FIV debido a mala respuesta
• espermatozoides móviles con morfología normal obtenidos del eyaculado o de biopsia testicular
• cavidad uterina intacta

Criterio de exclusión:

• edad <18 o >42 años
• ciclos menstruales cortos (<24 días) o largos (>35 días)
• cavidad uterina irregular
• presencia de hidrosálpinx
• Pruebas de detección positivas de VIH, hepatitis B, C
• IMC <18 o > 35 kg/m2
• pruebas genéticas preimplantacionales planificadas de los embriones
• crioconservación electiva planificada
• contraindicación médica, ginecológica o quirúrgica para el tratamiento de FIV
• falta de consentimiento Métodos: prospectivo, multicéntrico (5 centros), ensayo controlado aleatorizado que comparó un tratamiento con una dosis mayor o menor de gonadotropina (Gn). Tanto en el grupo bajo como en el alto, se utilizarán dos regímenes farmacológicos diferentes (folitropina alfa + gonadotropina menopáusica humana hp o folitropina delta + gonadotropina menopáusica humana hp). Se demostró que 150 UI de folitropina alfa son igualmente eficaces que 10 mcg de folitropina delta. Por lo tanto, los investigadores esperan una respuesta similar (rendimiento de ovocitos) con los dos regímenes dentro de los grupos de dosis alta y baja de Gn, pero el diseño del estudio aún permitirá a los investigadores comparar los dos medicamentos de folitropina también, que es un objetivo secundario.

Grupo de dosis más baja:

• 150 UI de folitropina alfa + 75 UI de gonadotropina menopáusica humana altamente purificada (hpHMG)
• 10 mcg de folitropina delta + 75 UI de hpHMG

Grupo de dosis más alta:

• 225 UI folitropina alfa + 150 UI hpHMG
• 15 mcg de folitropina delta + 150 UI de hpHMG

Protocolo de tratamiento:

• La estimulación comenzará el día 2 o 3 del ciclo menstrual espontáneo, o el día 5 después del uso de la píldora anticonceptiva oral o después del pretratamiento con estradiol lúteo.
• Durante la estimulación, se utilizarán mediciones de hormonas séricas +/- por ultrasonido para monitorear la respuesta. La primera ecografía está programada para el día 5 o 6 de estimulación. En el momento de la ecografía, también se planea un análisis de sangre para detectar estradiol sérico. En el momento de la última exploración, se medirán los niveles séricos de estradiol y progesterona.
• Según el protocolo del estudio la paciente continuará con la dosis de medicación asignada durante todo su tratamiento. No se permite el aumento de dosis. Si hay evidencia de hiperrespuesta [nivel de estradiol > 4000 pmol/l en el día 6 o más de 15 folículos de más de 10 mm en cualquier momento durante la estimulación], se puede reducir la dosis.
• Tan pronto como dos o más folículos alcancen >17 mm de diámetro, se utilizará la inyección de activación de gonadotropina coriónica humana (hCG) o agonitos de la hormona liberadora de gonadotropina [GnRH a] y 35-36 horas más tarde se realizará la aspiración del folículo guiada por ecografía transvaginal.
• La fase lútea será apoyada por progesterona vaginal a partir del día siguiente a la extracción.
• La fertilización por FIV o ICSI se realizará en función de los parámetros del semen o los registros de fertilización anteriores.
• El día posterior a la recuperación se comprobará el éxito de la fecundación y el/los embrión(es) se transferirán de 2 a 5 días después de la recuperación. Los embriones se transferirán transcervicalmente utilizando catéteres de transferencia blandos bajo guía ecográfica utilizando la técnica de poscarga.
• Los embriones sobrantes de buena calidad se crioconservarán mediante vitrificación. Se realizará una criopreservación electiva (sin transferencia en el ciclo fresco) si: 1) riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica, 2) nivel de progesterona sérica superior a 1,5 ng/ml [5,5 nmol/l] antes de la recolección de ovocitos, 3) cualquier complicación entre la recuperación y transferencia fresca planificada (sangrado, infección, enfermedad).
• 12 a 14 días después de la medición de gonadotropina coriónica humana (HCG) en suero de transferencia determinará si se ha producido la implantación. Si la prueba es positiva en 2-3 semanas, se realizará una ecografía vaginal para determinar el tamaño, la ubicación y la cantidad de sacos gestacionales. Los embarazos viables se derivarán a un cuidado prenatal formal alrededor de la semana 8-9 del embarazo. Los datos sobre el parto y los resultados perinatales se recopilarán mediante una llamada telefónica después del parto.
• Si el ciclo de FIV en fresco no tiene éxito pero los embriones se han crioconservado, entonces la paciente se someterá a un ciclo de tratamiento de transferencia de embriones congelados, ya sea en su propio ciclo, o en un ciclo mínimamente estimulado o completamente artificial.

La atención de los pacientes no diferirá de la atención de los pacientes que no pertenecen al estudio en cuanto a la dosis potencial del medicamento, el número de visitas a la clínica, los procedimientos de recuperación y embriología, así como la atención prenatal.

Aleatorización: La aleatorización se realizará de acuerdo con una lista generada por computadora. (www.randomizer.org) El tamaño de muestra planificado es de 700 pacientes (350 en los grupos de dosis baja y alta).

Cálculo del tamaño de la muestra: para determinar el tamaño de la muestra, los investigadores calcularon una tasa de embarazo del 20 % en una población de pacientes que se ajustaba a los criterios de inclusión y exclusión. Los investigadores esperan un mayor rendimiento de ovocitos en el grupo de dosis más alta que debería resultar en más embriones disponibles y, por lo tanto, más transferencias de embriones congelados. Los investigadores calculan que esto podría aumentar la tasa de embarazo acumulada en un 50%. Los investigadores también creen que alrededor del 20 % de los pacientes abandonarán el tratamiento por diversas razones. Por lo tanto, se necesitan 350 participantes en ambos brazos del estudio.

Análisis estadístico: después de la inscripción de los primeros 350 pacientes, se realizará un análisis intermedio planificado para decidir si el tamaño de muestra planificado es suficiente para lograr nuestro objetivo. Se utilizará un análisis de regresión logística utilizando un modelo lineal mixto generalizado para evaluar el impacto de varias dosis de Gn en las tasas de embarazo. Se usará la prueba de chi-cuadrado para probar la significación y se calculará OR.

Se recopilarán datos para los siguientes parámetros:

• Edad
• Ciclo día 3 hormona estimulante del folículo (FSH), nivel de estradiol
• hormona antimulleriana (AMH)
• recuento de folículos antrales (AFC)
• Indicación de FIV: masculina, tubárica, inexplicable, endometriosis, reserva ovárica disminuida
• Fumar (sí-no)
• Índice de masa corporal
• Número de ciclo (fresco + congelado juntos)
• Nivel de estradiol el día 6
• Estradiol + nivel de progesterona en la última exploración
• Número de folículos >10 mm al final de la estimulación
• Duración de la estimulación
• Espesor endometrial
• Dosis Gn (diaria, total)
• Mecanismo desencadenante (HCG frente a agonista de GnRh)
• Parámetros espermáticos
• Número de ovocitos
• Número de ovocitos maduros (MII)
• Proporción de ovocitos maduros (MII/número de ovocitos)
• FIV versus fertilización ICSI
• Número de ovocitos fecundados (2 pronúcleos (PN))
• Tasa de fecundación por ovocito
• Tasa de fecundación por ovocito maduro
• El número de embriones de buena calidad (morfología mejor que la puntuación "6B2" en el día 3, o puntuación >2BB en el día 5) y la proporción de embriones con buena morfología entre todos los embriones
• Número de embriones transferidos
• Número de embriones criopreservados
• Tasa de embarazo (hCG positiva)
• Tasa de embarazo clínico (saco con embrión viable en él)
• Tasa de embarazo acumulada (transferencias de embriones frescos + congelados)
• Embarazo/resultado neonatal