Kumulativ graviditetsrate med lavere og højere gonadotropindosis under IVF blandt dårlige respondenter

Efterforskerne vil indskrive patienter, som baseret på deres indledende evaluering, reproduktionshistorie eller tidligere fertilitetsbehandling har en korrekt indikation for at gennemgå in vitro fertilisering (IVF)/intracytoplasmatisk sædinjektion (ICSI) behandling. En grundlæggende infertilitetsevaluering omfatter: 1.) Hormonel evaluering af ovariefunktion, herunder ovariereservetest (anti-Müllerian hormon [AMH] niveau, antral follikeltal [AFC]), 2) transvaginal ultralydsevaluering af kvindelige indre kønsorganer, 3) evaluering af livmoderhulen (hysterosalpingogram, saltvand sonohysterogram eller hysteroskopi), 4) livmoderhalskræftscreening, 5) livmoderhalskultur for klamydia, 6) serologisk test for HIV, hepatitis B, C, syfilis (begge partnere), 7) sædanalyse, 8) mandlig andrologisk undersøgelse, 9) om nødvendigt mandlig hormonal +/- genetisk test. IVF-ICSI behandling startes for fremskreden moderens alder, nedsat ovariereserve (DOR), uforklarlig infertilitet efter mislykkede intrauterine inseminationer, mandlig faktor infertilitet, endometriose.

Efterforskerne planlægger at rekruttere:

- infertile patienter mellem 18-42 år, som kræver IVF-ICSI-behandling og er identificeret som dårligt respondere baseret på: a) AMH: 0,3-1,2 ng/ml eller AFC <5, b) AMH>1,2 ng/ml eller AFC≥5, men udvinding af ≤ 4 oocytter under tidligere IVF-behandling. (POSEIDON kategori III-IV, Alviggi et al. Fertilitetssterilitet 2016)

Yderligere inklusionskriterier:

• regelmæssig menstruationscyklus (24-35 dage)
• kropsmasseindeks (BMI): 18-35 kg/m2
• ikke mere end 3 tidligere mislykkede IVF/ICSI-behandlinger
• ikke mere end 2 tidligere annullerede stimulationer til IVF på grund af dårlig respons
• bevægelige sædceller med normal morfologi opnået fra ejakulatet eller fra testikelbiopsi
• intakt livmoderhule

Ekskluderingskriterier:

• alder <18 eller >42 år
• korte (<24 dage) eller lange (>35 dage) menstruationscyklusser
• uregelmæssig livmoderhule
• tilstedeværelse af hydrosalpinx
• positive HIV-, hepatitis B-, C-screeningstests
• BMI <18 eller > 35 kg/m2
• planlagt præimplantations genetisk testning af embryonerne
• planlagt elektiv kryokonservering
• medicinsk, gynækologisk eller kirurgisk kontraindikation til IVF-behandling
• manglende samtykke Metoder: prospektiv, multicenter (5 centre), randomiseret kontrolleret undersøgelse, der sammenligner en højere eller lavere gonadotropin (Gn) dosis behandling. I både lav- og højgruppen vil der blive anvendt to forskellige lægemiddelregimer (follitropin alfa + hp humant menopausalt gonadotropin eller follitropin delta + hp humant menopausalt gonadotropin). 150 IE follitropin alfa viste sig at være lige så effektiv som 10 mcg follitropin delta. Derfor forventer efterforskerne lignende respons (oocytudbytte) med de to regimer inden for høj- og lav-Gn-dosisgrupperne, men studiedesignet vil stadig gøre det muligt for efterforskerne også at sammenligne de to follitropin-medicin, hvilket er et sekundært mål.

Lavere dosis gruppe:

• 150 IE follitropin alfa + 75 IE højt oprenset humant menopausalt gonadotropin (hpHMG)
• 10 mcg follitropin delta + 75 IE hpHMG

Højdosis gruppe:

• 225 IE follitropin alfa + 150 IE hpHMG
• 15 mcg follitropin delta + 150 IE hpHMG

Behandlingsprotokol:

• Stimuleringen starter på dag 2 eller 3 i den spontane menstruationscyklus eller på den 5. dag efter brug af p-piller eller efter luteal østradiol-forbehandling.
• Under stimuleringen vil ultralyd +/- serumhormonmålinger blive brugt til at overvåge respons. Den første ultralyd er planlagt til dag 5 eller 6 af stimulation. På tidspunktet for ultralydsprøven er der også planlagt blodprøve for serumøstradiol. På tidspunktet for den sidste scanning vil serum-estradiol- og progesteronniveauer blive målt.
• I henhold til undersøgelsesprotokollen vil patienten fortsætte med den tildelte medicindosis under hele behandlingen. Dosisforhøjelse er ikke tilladt. Hvis der er tegn på hyperrespons [østradiolniveau > 4000 pmol/l på dag 6 eller mere end 15 follikler over 10 mm på et hvilket som helst tidspunkt under stimuleringen] kan dosis reduceres.
• Så snart to eller flere follikler når >17 mm i diameter, vil humant choriongonadotropin (hCG) eller gonadotropin-frigivende hormonagonitter [GnRH a] trigger-injektion blive brugt, og 35-36 timer senere udføres transvaginal ultralydsstyret follikelaspiration.
• Lutealfasen vil blive understøttet af vaginalt progesteron, der starter dagen efter udtagningen.
• IVF- eller ICSI-befrugtning vil blive udført baseret på sædparametrene eller tidligere befrugtningsregistreringer.
• Dagen efter udtagningen vil befrugtningens succes blive kontrolleret, og embryoet(erne) vil blive overført 2-5 dage efter udtagningen. Embryo(er) vil blive overført transcervikalt ved hjælp af bløde overførselskatetre under ultralydsvejledning ved brug af afterload-teknikken.
• Overskydende embryoner af god kvalitet vil blive kryokonserveret ved hjælp af forglasning. Elektiv kryokonservering (ingen overførsel i den friske cyklus) vil blive udført, hvis: 1) risiko for ovariehyperstimuleringssyndrom, 2) serumprogesteronniveau over 1,5 ng/ml [5,5 nmol/l] før oocytopsamlingen, 3) eventuelle komplikationer mellem udtagningen og planlagt frisk overførsel (blødning, infektion, sygdom).
• 12-14 dage efter overførselsserummålingen af ​​humant choriongonadotropin (HCG) vil afgøre, om implantation har fundet sted. Hvis testen er positiv inden for 2-3 uger, vil der blive foretaget en vaginal ultralyd for at bestemme størrelsen, placeringen og antallet af svangerskabssække. Levedygtige graviditeter vil blive henvist til en formel prænatal behandling omkring uge 8-9 af graviditeten. Leverings- og perinatale udfaldsdata vil blive indsamlet ved telefonopkald efter fødslen.
• Hvis den friske IVF-cyklus ikke er vellykket, men embryoner er blevet kryokonserveret, vil patienten gennemgå en frossen embryooverførselsbehandlingscyklus enten i sin egen cyklus eller i en minimalt stimuleret eller fuldstændig kunstig cyklus.

Behandlingen af ​​patienterne vil ikke adskille sig fra plejen af ​​ikke-undersøgelsespatienter med hensyn til potentiel medicindosis, antal klinikbesøg, udtagning og embryologiske procedurer samt prænatal pleje.

Randomisering: Randomisering vil blive udført i henhold til en computergenereret liste. (www.randomizer.org) Den planlagte prøvestørrelse er 700 patienter (350 i både lav- og højdosisgruppen).

Beregning af prøvestørrelse: For at bestemme prøvestørrelsen beregnede efterforskerne med en graviditetsrate på 20 % i en patientpopulation, der passer til inklusions-eksklusionskriterierne. Forskerne forventer højere oocytudbytte i gruppen med højere dosis, hvilket skulle resultere i flere tilgængelige embryoner og derfor flere frosne embryooverførsler. Efterforskerne beregner, at dette kan øge den kumulative graviditetsrate med 50 %. Efterforskerne mener også, at omkring 20 % af patienterne vil falde fra af forskellige årsager. Derfor er der brug for 350 deltagere i begge dele af undersøgelsen.

Statistisk analyse: Efter indskrivningen af ​​de første 350 patienter vil der blive udført en planlagt interim analyse for at afgøre, om den planlagte stikprøvestørrelse er tilstrækkelig til at nå vores mål. Logistisk regressionsanalyse ved hjælp af en generaliseret, blandet lineær model vil blive brugt til at vurdere virkningen af ​​forskellige Gn-doser på graviditetsrater. Chi-square test vil blive brugt til at teste signifikans og OR vil blive beregnet.

Data vil blive indsamlet for følgende parametre:

• Alder
• Cyklusdag 3 follikelstimulerende hormon (FSH), østradiolniveau
• anti-mullersk hormon (AMH)
• antral follikeltal (AFC)
• Indikation for IVF: mandlig, tubal, uforklarlig, endometriose, nedsat ovariereserve
• Rygning (ja-nej)
• BMI
• Cyklusnummer (frisk + frosset sammen)
• Østradiol niveau på dag 6
• Østradiol + progesteron niveau ved sidste scanning
• Antal follikler >10 mm ved slutningen af ​​stimulationen
• Stimuleringens varighed
• Endometrietykkelse
• Gn-dosis (dagligt, i alt)
• Triggermekanisme (HCG vs. GnRh agonist)
• Sæd parametre
• Oocyttal
• Modent (MII) oocyttal
• Andel af modne oocytter (MII/oocyttal)
• IVF vs. ICSI-befrugtning
• Antal befrugtede (2 pronuclei (PN)) oocytter
• Befrugtningshastighed pr. oocyt
• Befrugtningshastighed pr. moden oocyt
• Antallet af embryoner af god kvalitet (morfologi bedre end score "6B2" på dag 3, eller score >2BB på dag 5) og andelen af ​​gode morfologiske embryoner blandt alle embryoner
• Antal overførte embryoner
• Antal kryokonserverede embryoner
• Graviditetsrate (positiv hCG)
• Klinisk graviditetsrate (sæk med levedygtigt embryo i det)
• Kumulativ graviditetsrate (friske + frosne embryooverførsler)
• Graviditet/ neonatal udfald