Skumulowany wskaźnik ciąż z niższą i wyższą dawką gonadotropiny podczas IVF wśród słabo reagujących

Badacze włączą pacjentów, którzy na podstawie wstępnej oceny, wywiadu rozrodczego lub wcześniejszego leczenia niepłodności mają odpowiednie wskazania do poddania się zabiegowi zapłodnienia in vitro (IVF)/wstrzyknięcia plemnika do cytoplazmy (ICSI). Podstawowa ocena niepłodności obejmuje: 1.) hormonalną ocenę czynności jajników, w tym ocenę rezerwy jajnikowej (poziom hormonu anty-Müllerowskiego [AMH], liczbę pęcherzyków antralnych [AFC]), 2) ultrasonograficzną ocenę przezpochwową narządów wewnętrznych żeńskich narządów płciowych, 3) ocena jamy macicy (histerosalpingografia, sonohisterografia solankowa lub histeroskopia), 4) skrining raka szyjki macicy, 5) posiew szyjki macicy w kierunku chlamydii, 6) badania serologiczne w kierunku HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B, C, kiły (oboje partnerzy), 7) badanie nasienia, 8) badanie andrologiczne mężczyzny, 9) w razie potrzeby badania hormonalne męskie +/- genetyczne. Leczenie IVF-ICSI rozpoczyna się w przypadku zaawansowanego wieku matki, zmniejszonej rezerwy jajnikowej (DOR), niewyjaśnionej niepłodności po nieudanych inseminacjach domacicznych, niepłodności męskiej, endometriozy.

Badacze planują rekrutację:

- niepłodne pacjentki w wieku 18-42 lata, które wymagają leczenia IVF-ICSI i są identyfikowane jako słabo reagujące na podstawie: a) AMH: 0,3-1,2 ng/ml lub AFC <5, b) AMH >1,2 ng/ml lub AFC≥5, ale pobranie ≤ 4 oocytów podczas wcześniejszego leczenia IVF. (POSEIDON kategoria III-IV, Alviggi i in. Bezpłodność 2016)

Dalsze kryteria włączenia:

• regularne cykle miesiączkowe (24-35 dni)
• wskaźnik masy ciała (BMI): 18-35 kg/m2
• nie więcej niż 3 poprzednie nieudane zabiegi IVF/ICSI
• nie więcej niż 2 poprzednie anulowane stymulacje do IVF z powodu słabej odpowiedzi
• ruchliwe plemniki o prawidłowej morfologii, uzyskane z ejakulatu lub z biopsji jądra
• nienaruszona jama macicy

Kryteria wyłączenia:

• wiek <18 lub >42 lata
• krótkie (<24 dni) lub długie (>35 dni) cykle miesiączkowe
• nieregularna jama macicy
• obecność hydrosalpinx
• pozytywne testy przesiewowe w kierunku HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B, C
• BMI <18 lub > 35 kg/m2
• planowe preimplantacyjne badania genetyczne zarodków
• planowana planowa kriokonserwacja
• przeciwwskazania medyczne, ginekologiczne lub chirurgiczne do leczenia IVF
• brak zgody Metody: prospektywne, wieloośrodkowe (5 ośrodków), randomizowane badanie kontrolowane porównujące leczenie większą lub niższą dawką gonadotropiny (Gn). Zarówno w grupach o niskim, jak i wysokim poziomie zostaną zastosowane dwa różne schematy leczenia (follitropina alfa + hp ludzka gonadotropina menopauzalna lub folitropina delta + hp ludzka gonadotropina menopauzalna). Wykazano, że 150 j.m. folitropiny alfa jest równie skuteczne jak 10 mcg folitropiny delta. W związku z tym badacze spodziewają się podobnej odpowiedzi (wydajność oocytów) w przypadku dwóch schematów leczenia w grupach z wysoką i niską dawką Gn, ale projekt badania nadal pozwoli badaczom na porównanie dwóch leków folitropinowych, co jest celem drugorzędnym.

Grupa z niższą dawką:

• 150 j.m. folitropiny alfa + 75 j.m. wysoko oczyszczonej ludzkiej gonadotropiny menopauzalnej (hpHMG)
• 10 mcg delta folitropiny + 75 j.m. hpHMG

Grupa z wyższą dawką:

• 225 j.m. folitropiny alfa + 150 j.m. hpHMG
• 15 mcg folitropiny delta + 150 j.m. hpHMG

Protokół leczenia:

• Stymulacja rozpocznie się w 2. lub 3. dniu spontanicznego cyklu miesiączkowego lub w 5. dniu po zastosowaniu doustnej tabletki antykoncepcyjnej lub po wstępnym podaniu estradiolu lutealnego.
• Podczas stymulacji ultradźwięki +/- pomiary hormonów w surowicy będą wykorzystywane do monitorowania odpowiedzi. Pierwsze USG zaplanowano na 5 lub 6 dzień stymulacji. W czasie USG planowane jest również badanie krwi na estradiol w surowicy. W czasie ostatniego badania zostaną zmierzone poziomy estradiolu i progesteronu w surowicy.
• Zgodnie z protokołem badania pacjentka będzie kontynuować leczenie przypisaną dawką leku. Zwiększenie dawki jest niedozwolone. Jeśli istnieją dowody na nadmierną reakcję [poziom estradiolu > 4000 pmol/l w dniu 6 lub więcej niż 15 pęcherzyków powyżej 10 mm w dowolnym momencie podczas stymulacji] dawkę można zmniejszyć.
• Gdy tylko dwa lub więcej pęcherzyków osiągnie średnicę >17 mm, zostanie zastosowana iniekcja spustowa ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) lub agonistów hormonu uwalniającego gonadotropiny [GnRH a], a 35-36 godzin później przezpochwowa aspiracja pęcherzyków pod kontrolą USG.
• Faza lutealna będzie wspomagana dopochwowym progesteronem, począwszy od następnego dnia po pobraniu.
• Zapłodnienie IVF lub ICSI zostanie przeprowadzone na podstawie parametrów nasienia lub zapisów z poprzednich zapłodnień.
• Następnego dnia po pobraniu zostanie sprawdzone powodzenie zapłodnienia, a zarodek (zarodki) zostanie przeniesiony 2-5 dni po pobraniu. Zarodki zostaną przeniesione przezszyjkowo za pomocą miękkich cewników do transferu pod kontrolą USG z wykorzystaniem techniki obciążenia następczego.
• Nadwyżki zarodków dobrej jakości będą kriokonserwowane metodą witryfikacji. Kriokonserwacja elektywna (bez transferu w cyklu świeżym) zostanie przeprowadzona w przypadku: 1) ryzyka wystąpienia zespołu hiperstymulacji jajników, 2) stężenia progesteronu w surowicy powyżej 1,5 ng/ml [5,5 nmol/l] przed pobraniem oocytów, 3) wystąpienia powikłań pomiędzy pobrania i planowanego świeżego transferu (krwawienie, infekcja, choroba).
• 12-14 dni po przeniesieniu w surowicy krwi pomiar ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) określi, czy doszło do implantacji. Jeśli wynik testu będzie pozytywny w ciągu 2-3 tygodni, zostanie wykonane USG pochwy w celu określenia rozmiaru, umiejscowienia i liczby pęcherzyków ciążowych. Ciąże zdolne do życia będą kierowane do formalnej opieki prenatalnej około 8-9 tygodnia ciąży. Dane dotyczące porodu i wyników okołoporodowych będą zbierane telefonicznie po porodzie.
• Jeśli świeży cykl IVF nie powiedzie się, a zarodki zostały zamrożone, wówczas pacjentka zostanie poddana zabiegowi transferu zamrożonych zarodków we własnym cyklu lub w cyklu minimalnie stymulowanym lub całkowicie sztucznym.

Opieka nad pacjentami nie będzie się różnić od opieki nad pacjentami niebędącymi uczestnikami badania pod względem potencjalnej dawki leku, liczby wizyt w poradni, zabiegów aportacyjnych i embriologicznych oraz opieki prenatalnej.

Randomizacja: Randomizacja zostanie przeprowadzona zgodnie z listą wygenerowaną komputerowo. (www.randomizer.org) Planowana wielkość próby to 700 pacjentów (350 zarówno w grupie otrzymującej małą, jak i dużą dawkę).

Obliczenie wielkości próby: Aby określić wielkość próby, badacze obliczyli przy 20% wskaźniku ciąż w populacji pacjentów, która spełnia kryteria włączenia/wyłączenia. Badacze spodziewają się wyższej wydajności oocytów w grupie otrzymującej wyższą dawkę, co powinno skutkować większą liczbą dostępnych zarodków, a tym samym większą liczbą transferów zamrożonych zarodków. Badacze obliczyli, że może to zwiększyć skumulowany wskaźnik ciąż o 50%. Badacze uważają również, że około 20% pacjentów odpadnie z różnych powodów. Dlatego potrzeba 350 uczestników w obu ramionach badania.

Analiza statystyczna: Po włączeniu pierwszych 350 pacjentów zostanie przeprowadzona planowana analiza tymczasowa, aby zdecydować, czy planowana wielkość próby jest wystarczająca do osiągnięcia naszego celu. Analiza regresji logistycznej przy użyciu uogólnionego, mieszanego modelu liniowego zostanie wykorzystana do oceny wpływu różnych dawek Gn na wskaźniki ciąż. Test chi-kwadrat zostanie użyty do sprawdzenia istotności i obliczony zostanie OR.

Dane będą zbierane dla następujących parametrów:

• Wiek
• 3 dzień cyklu hormon folikulotropowy (FSH), poziom estradiolu
• hormon anty-Müllerowski (AMH)
• liczba pęcherzyków antralnych (AFC)
• Wskazania do IVF: mężczyzna, jajowody, niewyjaśniona, endometrioza, zmniejszona rezerwa jajnikowa
• Palenie (tak-nie)
• Wskaźnik masy ciała
• Numer cyklu (świeży + zamrożony razem)
• Poziom estradiolu w dniu 6
• Poziom estradiolu + progesteronu na ostatnim badaniu
• Liczba pęcherzyków >10 mm na końcu stymulacji
• Czas trwania stymulacji
• Grubość endometrium
• Dawka Gn (dzienna, całkowita)
• Mechanizm wyzwalania (agonista HCG vs. GnRh)
• Parametry nasienia
• Liczba oocytów
• Liczba dojrzałych (MII) oocytów
• Odsetek dojrzałych oocytów (MII/liczba oocytów)
• Zapłodnienie IVF vs. ICSI
• Liczba zapłodnionych (2 przedjądrza (PN)) oocytów
• Współczynnik zapłodnienia na oocyt
• Współczynnik zapłodnienia na dojrzały oocyt
• Liczba zarodków dobrej jakości (morfologia lepsza niż wynik „6B2” w 3. dniu lub wynik >2BB w 5. dniu) oraz odsetek zarodków o dobrej morfologii wśród wszystkich zarodków
• Liczba przeniesionych zarodków
• Liczba zamrożonych zarodków
• Wskaźnik ciąż (dodatni hCG)
• Kliniczny wskaźnik ciąż (worek z żywym zarodkiem)
• Skumulowany wskaźnik ciąż (transfery świeżych i mrożonych zarodków)
• Wynik ciąży/noworodka