Кумулятивная частота наступления беременности с более низкой и более высокой дозой гонадотропина во время ЭКО среди плохо ответивших

Исследователи будут включать пациентов, которые на основании их первоначальной оценки, репродуктивного анамнеза или предшествующего лечения бесплодия имеют надлежащие показания для прохождения процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)/интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ). Базовая оценка бесплодия включает: 1.) гормональную оценку функции яичников, в том числе определение овариального резерва (уровень антимюллерова гормона [АМГ], количество антральных фолликулов [АФК]), 2) трансвагинальное ультразвуковое исследование внутренних половых органов женщины, 3) обследование полости матки (гистеросальпингограмма, физиологическая соногистерограмма или гистероскопия), 4) скрининг рака шейки матки, 5) посев шейки матки на хламидиоз, 6) серологическое исследование на ВИЧ, гепатиты В, С, сифилис (обоих партнеров), 7) анализ спермы, 8) мужское андрологическое обследование, 9) при необходимости мужское гормональное +/- генетическое обследование. Лечение ЭКО-ИКСИ начинают при пожилом возрасте матери, сниженном овариальном резерве (СОР), бесплодии неясного генеза после неудачной внутриматочной инсеминации, мужском факторе бесплодия, эндометриозе.

Следователи планируют завербовать:

- бесплодные пациенты в возрасте от 18 до 42 лет, которые нуждаются в лечении ЭКО-ИКСИ и определены как плохо реагирующие на основании: а) АМГ: 0,3-1,2 нг/мл или АОК <5, б) АМГ>1,2 нг/мл или АОК ≥5, но получение ≤ 4 ооцитов во время предыдущего лечения ЭКО. (POSEIDON категории III-IV, Alviggi et al. Фертильность Бесплодие 2016)

Дополнительные критерии включения:

• регулярный менструальный цикл (24-35 дней)
• индекс массы тела (ИМТ): 18-35 кг/м2
• не более 3 предыдущих неудачных процедур ЭКО/ИКСИ
• не более 2 предыдущих отмененных стимуляций для ЭКО из-за плохого ответа
• подвижные сперматозоиды с нормальной морфологией, полученные из эякулята или биопсии яичка
• неповрежденная полость матки

Критерий исключения:

• возраст <18 или >42 лет
• короткие (<24 дней) или длинные (>35 дней) менструальные циклы
• неправильная полость матки
• наличие гидросальпинкса
• положительные скрининговые тесты на ВИЧ, гепатиты В, С
• ИМТ <18 или > 35 кг/м2
• плановое преимплантационное генетическое тестирование эмбрионов
• плановая плановая криоконсервация
• медицинские, гинекологические или хирургические противопоказания к ЭКО
• отсутствие согласия. Методы: проспективное, многоцентровое (5 центров), рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали более высокие или более низкие дозы гонадотропина (Gn). Как в низкой, так и в высокой группах будут использоваться два разных режима приема лекарств (фоллитропин альфа + менопаузальный гонадотропин человека hp или фоллитропин дельта + менопаузальный гонадотропин человека hp). Было показано, что 150 МЕ фоллитропина альфа столь же эффективны, как и 10 мкг фоллитропина дельта. Таким образом, исследователи ожидают аналогичный ответ (выход яйцеклеток) при двух режимах в группах с высокой и низкой дозой Gn, но дизайн исследования по-прежнему позволит исследователям также сравнить два препарата фоллитропина, что является вторичной целью.

Группа с более низкими дозами:

• 150 МЕ фоллитропина альфа + 75 МЕ высокоочищенного человеческого менопаузального гонадотропина (hpHMG)
• 10 мкг фоллитропина дельта + 75 МЕ hpHMG

Группа с более высокой дозой:

• 225 МЕ фоллитропина альфа + 150 МЕ hpHMG
• 15 мкг фоллитропина дельта + 150 МЕ hpHMG

Протокол лечения:

• Стимуляцию начинают на 2-й или 3-й день спонтанного менструального цикла или на 5-й день после приема оральных контрацептивов или после предварительного лечения лютеиновым эстрадиолом.
• Во время стимуляции ультразвук +/- измерения гормонов сыворотки будут использоваться для контроля реакции. Первое УЗИ назначают на 5-6 день стимуляции. На момент УЗИ планируется также анализ крови на эстрадиол в сыворотке крови. Во время последнего сканирования будут измеряться уровни эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови.
• В соответствии с протоколом исследования пациентка будет продолжать принимать назначенную дозу лекарства на протяжении всего лечения. Увеличение дозы не допускается. При наличии признаков гиперреакции (уровень эстрадиола > 4000 пмоль/л на 6-й день или более 15 фолликулов более 10 мм в любое время во время стимуляции) дозу можно уменьшить.
• Как только два или более фолликула достигнут >17 мм в диаметре, будет использован хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) или агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона [ГнРГ а], а через 35-36 часов будет выполнена трансвагинальная аспирация фолликулов под ультразвуковым контролем.
• Лютеиновая фаза будет поддерживаться вагинальным прогестероном, начиная со дня после извлечения.
• Оплодотворение ЭКО или ИКСИ будет проводиться на основе параметров спермы или предыдущих записей об оплодотворении.
• На следующий день после извлечения будет проверена успешность оплодотворения, и эмбрионы будут перенесены через 2-5 дней после извлечения. Эмбрионы будут перенесены трансцервикально с использованием мягких катетеров для переноса под ультразвуковым контролем с использованием техники постнагрузки.
• Избыточные эмбрионы хорошего качества будут подвергнуты криоконсервации с использованием витрификации. Плановая криоконсервация (без переноса в свежем цикле) будет выполнена, если: 1) риск синдрома гиперстимуляции яичников, 2) уровень прогестерона в сыворотке выше 1,5 нг/мл [5,5 нмоль/л] перед сбором ооцитов, 3) любые осложнения между извлечение и плановый свежий перенос (кровотечение, инфекция, заболевание).
• Через 12-14 дней после пересадки измерение хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в сыворотке крови определит, произошла ли имплантация. Если тест положительный через 2-3 недели, будет проведено вагинальное УЗИ для определения размера, расположения и количества плодных яиц. Жизнеспособные беременные будут направлены на официальное дородовое наблюдение примерно на 8-9 неделе беременности. Данные о родах и перинатальных исходах будут собраны по телефону после родов.
• Если свежий цикл ЭКО не увенчался успехом, но эмбрионы были криоконсервированы, пациентке будет проведен цикл лечения с переносом замороженных эмбрионов либо в ее собственном цикле, либо в минимально стимулированном или полностью искусственном цикле.

Уход за пациентами не будет отличаться от ухода за пациентами, не участвующими в исследовании, с точки зрения потенциальной дозы лекарств, количества посещений клиники, процедур извлечения и эмбриологии, а также дородового ухода.

Рандомизация: Рандомизация будет выполняться в соответствии со списком, созданным компьютером. (www.randomizer.org) Запланированный размер выборки составляет 700 пациентов (по 350 как в группе с низкой, так и с высокой дозой).

Расчет размера выборки: чтобы определить размер выборки, исследователи рассчитали с 20%-й частотой наступления беременности в популяции пациентов, которая соответствует критериям включения-исключения. Исследователи ожидают более высокий выход ооцитов в группе с более высокой дозой, что должно привести к большему количеству доступных эмбрионов и, следовательно, к большему количеству переносов замороженных эмбрионов. Исследователи подсчитали, что это может увеличить кумулятивную частоту наступления беременности на 50%. Исследователи также считают, что около 20% пациентов выбывают из программы по разным причинам. Таким образом, в обеих группах исследования необходимо 350 участников.

Статистический анализ: после регистрации первых 350 пациентов будет проведен запланированный промежуточный анализ, чтобы решить, достаточен ли запланированный размер выборки для достижения нашей цели. Логистический регрессионный анализ с использованием обобщенной смешанной линейной модели будет использоваться для оценки влияния различных доз Gn на частоту наступления беременности. Для проверки значимости будет использоваться критерий хи-квадрат, после чего будет рассчитано отношение шансов.

Данные будут собираться по следующим параметрам:

• Возраст
• 3 день цикла фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), уровень эстрадиола
• антимюллеровский гормон (АМГ)
• количество антральных фолликулов (AFC)
• Показания к ЭКО: мужской, трубный, необъяснимый, эндометриоз, сниженный овариальный резерв
• Курение (да-нет)
• Индекс массы тела
• Номер цикла (свежие + замороженные вместе)
• Уровень эстрадиола на 6 день
• Уровень эстрадиола + прогестерона при последнем сканировании
• Количество фолликулов >10 мм в конце стимуляции
• Продолжительность стимуляции
• Толщина эндометрия
• Доза Gn (суточная, общая)
• Триггерный механизм (ХГЧ против агониста ГнРГ)
• Параметры спермы
• Номер ооцита
• Число зрелых (MII) ооцитов
• Доля зрелых ооцитов (MII/количество ооцитов)
• ЭКО против оплодотворения ИКСИ
• Количество оплодотворенных (2 пронуклеуса (PN)) ооцитов
• Коэффициент оплодотворения на ооцит
• Коэффициент оплодотворения на зрелый ооцит
• Количество эмбрионов хорошего качества (морфология лучше, чем оценка «6B2» на 3-й день или оценка >2BB на 5-й день) и доля эмбрионов с хорошей морфологией среди всех эмбрионов.
• Количество перенесенных эмбрионов
• Количество криоконсервированных эмбрионов
• Уровень беременности (положительный ХГЧ)
• Частота клинической беременности (мешок с жизнеспособным эмбрионом)
• Совокупный показатель наступления беременности (перенос свежих и замороженных эмбрионов)
• Беременность/ неонатальный исход