体外受精反应不良者在较低和较高促性腺激素剂量下的累积妊娠率

研究人员将招募患者，根据他们的初步评估、生育史或先前的生育治疗，有适当适应症进行体外受精 (IVF)/胞浆内单精子注射 (ICSI) 治疗。 不孕症的基本评估包括：1.) 卵巢功能的激素评估，包括卵巢储备测试（抗苗勒管激素 [AMH] 水平、窦状卵泡计数 [AFC]），2) 女性内生殖器官的经阴道超声评估，3)子宫腔评估（子宫输卵管造影、盐水子宫超声造影或宫腔镜检查），4) 宫颈癌筛查，5) 宫颈衣原体培养，6) HIV、乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒（双方）的血清学检测，7) 精液分析， 8) 男性男科检查，9) 如果需要男性荷尔蒙 +/- 基因检测。 IVF-ICSI治疗开始于高龄产妇、卵巢储备功能下降（DOR）、宫腔内人工授精失败后的不明原因不孕症、男性因素不孕症、子宫内膜异位症。

调查人员计划招募：

- 年龄在 18-42 岁之间且需要 IVF-ICSI 治疗并被确定为低反应者的不育患者基于：a) AMH：0.3-1.2 ng/ml 或 AFC <5，b) AMH>1.2 ng/ml 或 AFC≥5，但在之前的 IVF 治疗期间取出的卵母细胞≤4 个。 （波塞冬 III-IV 类，Alviggi 等人。 生育不育 2016)

进一步的纳入标准：

• 规律的月经周期（24-35 天）
• 体重指数 (BMI)：18-35 公斤/平方米
• 不超过 3 次失败的 IVF/ICSI 治疗
• 不超过 2 次先前因反应不佳而取消的 IVF 刺激
• 从射精或睾丸活检中获得形态正常的活动精子
• 完整的子宫腔

排除标准：

• 年龄 <18 或 >42 岁
• 短（<24 天）或长（>35 天）月经周期
• 宫腔不规则
• 输卵管积水的存在
• 阳性 HIV、乙型肝炎、丙型肝炎筛查试验
• BMI <18 或 > 35 公斤/平方米
• 计划对胚胎进行植入前基因检测
• 有计划的选择性低温保存
• IVF 治疗的医学、妇科或手术禁忌症
• 缺乏同意 方法：前瞻性、多中心（5 个中心）、随机对照试验，比较较高或较低促性腺激素 (Gn) 剂量治疗。 在低组和高组中，将使用两种不同的药物方案（促卵泡激素 α + hp 人绝经期促性腺激素或促卵泡激素 delta + hp 人绝经期促性腺激素）。 150 IU 促卵泡激素 alpha 与 10 mcg 促卵泡激素 delta 一样有效。 因此，研究人员预计高和低 Gn 剂量组中两种方案的反应（卵母细胞产量）相似，但研究设计仍将允许研究人员也比较两种促卵泡激素药物，这是次要目标。

低剂量组：

• 150 IU 促卵泡激素 α + 75 IU 高度纯化的人绝经期促性腺激素 (hpHMG)
• 10 mcg 促卵泡激素 delta + 75 IU hpHMG

高剂量组：

• 225 IU 促卵泡激素 α + 150 IU hpHMG
• 15 mcg 促卵泡激素 delta + 150 IU hpHMG

治疗方案：

• 刺激将在自然月经周期的第 2 天或第 3 天开始，或在使用口服避孕药后的第 5 天或黄体雌二醇预处理后开始。
• 在刺激期间，超声+/-血清激素测量将用于监测反应。 第一次超声波计划在刺激的第 5 天或第 6 天进行。 在对血清雌二醇进行超声血液检测时，也计划进行。 在最后一次扫描时，将测量血清雌二醇和黄体酮水平。
• 根据研究方案，患者将在整个治疗过程中继续服用指定的药物剂量。 不允许增加剂量。 如果有过度反应的证据[第 6 天雌二醇水平 > 4000 pmol/l 或在刺激期间的任何时间有超过 15 个超过 10 mm 的卵泡]，可以减少剂量。
• 一旦两个或更多卵泡直径达到 >17 毫米，将使用人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 或促性腺激素释放激素激动剂 [GnRH a] 触发注射，并在 35-36 小时后进行经阴道超声引导的卵泡抽吸。
• 从取出后的第二天开始，黄体期将得到阴道黄体酮的支持。
• IVF 或 ICSI 受精将根据精液参数或以前的受精记录进行。
• 取回后的第二天将检查受精是否成功，取回后 2-5 天将移植胚胎。 将使用后载技术在超声引导下使用软转移导管经宫颈转移胚胎。
• 多余的优质胚胎将使用玻璃化冷冻保存。 如果出现以下情况，将进行选择性冷冻保存（在新鲜周期中不转移）：1) 卵巢过度刺激综合征的风险，2) 卵母细胞收集前血清孕酮水平超过 1.5 ng/ml [5.5 nmol/l]，3) 之间的任何并发症检索和计划的新鲜转移（出血、感染、疾病）。
• 转移血清后 12-14 天，人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 测量值将确定是否发生着床。 如果测试在 2-3 周内呈阳性，将进行阴道超声检查以确定孕囊的大小、位置和数量。 可行的怀孕将在怀孕第 8-9 周左右转介到正规的产前护理。 分娩和围产期结果数据将在分娩后通过电话收集。
• 如果新鲜的 IVF 周期不成功，但胚胎已被冷冻保存，那么患者将在她自己的周期中，或在最低限度刺激或完全人工周期中接受冷冻胚胎移植治疗周期。

在潜在药物剂量、门诊就诊次数、取出和胚胎学程序以及产前护理方面，患者的护理与非研究患者的护理没有区别。

随机化：将根据计算机生成的列表进行随机化。 （www.randomizer.org） 计划样本量为 700 名患者（低剂量组和高剂量组均为 350 名）。

样本量计算：为了确定样本量，研究人员计算了符合纳入-排除标准的患者群体中 20% 的妊娠率。 研究人员预计，较高剂量组的卵母细胞产量会更高，这会导致更多可用胚胎，从而导致更多冷冻胚胎移植。 研究人员计算出，这可以将累积怀孕率提高 50%。 研究人员还认为，约有 20% 的患者会因各种原因退出。 因此，研究的两个分支都需要 350 名参与者。

统计分析：在前 350 名患者入组后，将进行计划的中期分析，以确定计划的样本量是否足以实现我们的目标。 使用广义混合线性模型的逻辑回归分析将用于评估各种 Gn 剂量对妊娠率的影响。 卡方检验将用于检验显着性并计算 OR。

将收集以下参数的数据：

• 年龄
• 周期第 3 天促卵泡激素 (FSH)、雌二醇水平
• 抗苗勒管激素 (AMH)
• 窦状卵泡计数 (AFC)
• 试管婴儿适应症：男性、输卵管、原因不明、子宫内膜异位、卵巢储备功能减退
• 吸烟（是-否）
• 体重指数
• 循环次数（新鲜+冷冻一起）
• 第 6 天的雌二醇水平
• 最后一次扫描时的雌二醇 + 孕酮水平
• 刺激结束时 >10 mm 的卵泡数
• 刺激持续时间
• 子宫内膜厚度
• Gn 剂量（每日，总计）
• 触发机制（HCG 与 GnRh 激动剂）
• 精子参数
• 卵母细胞数
• 成熟 (MII) 卵母细胞数
• 成熟卵母细胞比例（MII/卵母细胞数）
• IVF 与 ICSI 受精
• 受精（2 个原核 (PN)）卵母细胞数
• 每个卵母细胞的受精率
• 每个成熟卵母细胞的受精率
• 优质胚胎数量（第3天形态优于“6B2”，或第5天得分>2BB）及形态良好胚胎占所有胚胎的比例
• 移植胚胎数
• 冷冻胚胎数量
• 妊娠率（阳性 hCG）
• 临床妊娠率（内含活胚胎的囊）
• 累计妊娠率（新鲜+冷冻胚胎移植）
• 妊娠/新生儿结局