Cumulatief zwangerschapspercentage met lagere en hogere dosis gonadotropine tijdens IVF onder arme responders

De onderzoekers zullen patiënten inschrijven die, op basis van hun eerste evaluatie, reproductieve geschiedenis of eerdere vruchtbaarheidsbehandeling, een juiste indicatie hebben om een ​​behandeling met in-vitrofertilisatie (IVF)/intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) te ondergaan. Een basale onvruchtbaarheidsevaluatie omvat: 1.) hormonale evaluatie van de ovariële functie, inclusief testen van de ovariële reserve (anti-Müller hormoon [AMH]-niveau, antrale follikeltelling [AFC]), 2) transvaginale echografie van vrouwelijke inwendige geslachtsorganen, 3) evaluatie van de baarmoederholte (hysterosalpingogram, saline sonohysterogram of hysteroscopie), 4) screening op baarmoederhalskanker, 5) baarmoederhalskweek voor Chlamydia, 6) serologisch onderzoek voor HIV, hepatitis B, C, syfilis (beide partners), 7) sperma-analyse, 8) mannelijk andrologisch onderzoek, 9) indien nodig mannelijk hormonaal +/- genetisch testen. IVF-ICSI-behandeling wordt gestart voor gevorderde maternale leeftijd, verminderde ovariële reserve (DOR), onverklaarbare onvruchtbaarheid na mislukte intra-uteriene inseminaties, mannelijke factor-onvruchtbaarheid, endometriose.

De onderzoekers zijn van plan om te rekruteren:

- onvruchtbare patiënten tussen de 18 en 42 jaar die een IVF-ICSI-behandeling nodig hebben en die worden geïdentificeerd als slechte responders op basis van: a) AMH: 0,3-1,2 ng/ml of AFC <5, b) AMH>1,2 ng/ml of AFC≥5 maar het ophalen van ≤ 4 eicellen tijdens eerdere IVF-behandeling. (POSEIDON categorie III-IV, Alviggi et al. Vruchtbaarheid Steriliteit 2016)

Verdere opnamecriteria:

• regelmatige menstruatiecycli (24-35 dagen)
• lichaamsmassa-index (BMI): 18-35 kg/m2
• niet meer dan 3 eerdere mislukte IVF/ICSI-behandelingen
• niet meer dan 2 eerdere geannuleerde stimulaties voor IVF wegens slechte respons
• beweeglijk sperma met normale morfologie verkregen uit het ejaculaat of uit testiculaire biopsie
• intacte baarmoederholte

Uitsluitingscriteria:

• leeftijd <18 of >42 jaar
• korte (<24 dagen) of lange (>35 dagen) menstruatiecycli
• onregelmatige baarmoederholte
• aanwezigheid van hydrosalpinx
• positieve hiv-, hepatitis B-, C-screeningstests
• BMI <18 of > 35 kg/m2
• geplande pre-implantatie genetische tests van de embryo's
• geplande electieve cryopreservatie
• medische, gynaecologische of chirurgische contra-indicatie voor een IVF-behandeling
• gebrek aan toestemming Methoden: prospectief, multicenter (5 centra), gerandomiseerde gecontroleerde trial waarin behandeling met een hogere of lagere dosis gonadotropine (Gn) wordt vergeleken. In zowel de lage als de hoge groep zullen twee verschillende medicatieregimes (follitropine alfa + hp humaan menopauzaal gonadotropine of follitropine delta + hp humaan menopauzaal gonadotropine) worden gebruikt. 150 IE follitropine-alfa bleek even effectief te zijn als 10 mcg follitropine-delta. Daarom verwachten de onderzoekers een vergelijkbare respons (oöcytopbrengst) met de twee regimes binnen de hoge en lage Gn-dosisgroepen, maar de onderzoeksopzet stelt de onderzoekers nog steeds in staat om de twee follitropine-medicatie ook te vergelijken, wat een secundair doel is.

Groep met lagere dosis:

• 150 IE follitropine alfa + 75 IE sterk gezuiverd humaan menopauze gonadotropine (hpHMG)
• 10 mcg follitropine delta + 75 IE hpHMG

Hogere dosis groep:

• 225 IE follitropine alfa + 150 IE hpHMG
• 15 mcg follitropine delta + 150 IE hpHMG

Behandelprotocol:

• De stimulatie begint op dag 2 of 3 van de spontane menstruatiecyclus, of op de 5e dag na gebruik van de orale anticonceptiepil of na voorbehandeling met luteaal estradiol.
• Tijdens de stimulatie worden echografie +/- serumhormoonmetingen gebruikt om de respons te controleren. De eerste echo is gepland op dag 5 of 6 van de stimulatie. Op het moment van de echografie is ook bloedonderzoek voor serum-oestradiol gepland. Op het moment van de laatste scan worden de oestradiol- en progesteronspiegels in het serum gemeten.
• Volgens het onderzoeksprotocol zal de patiënte gedurende haar hele behandeling de toegewezen medicatiedosis blijven gebruiken. Dosisverhoging is niet toegestaan. Als er aanwijzingen zijn voor hyperrespons [oestradiolspiegel > 4000 pmol/l op dag 6 of meer dan 15 follikels groter dan 10 mm op enig moment tijdens de stimulatie] kan de dosis worden verlaagd.
• Zodra twee of meer follikels > 17 mm in diameter bereiken, zal humaan choriongonadotrofine (hCG) of gonadotropine-releasing hormoonagonits [GnRH a] trigger-injectie worden gebruikt en 35-36 uur later zal transvaginale echogeleide follikelaspiratie worden uitgevoerd.
• De luteale fase wordt vanaf de dag na het ophalen ondersteund door vaginaal progesteron.
• IVF- of ICSI-bevruchting wordt uitgevoerd op basis van de spermaparameters of eerdere bevruchtingsgegevens.
• De dag na het ophalen wordt het succes van de bevruchting gecontroleerd en 2-5 dagen na het ophalen worden de embryo's teruggeplaatst. Embryo('s) zullen transcervicaal worden getransfereerd met behulp van zachte transferkatheters onder ultrasone begeleiding met behulp van de afterload-techniek.
• Overtollige embryo's van goede kwaliteit worden gecryopreserveerd door middel van vitrificatie. Electieve cryopreservatie (geen overdracht in de verse cyclus) zal worden uitgevoerd als: 1) risico op ovarieel hyperstimulatiesyndroom, 2) serumprogesteronspiegel hoger is dan 1,5 ng/ml [5,5 nmol/l] voorafgaand aan de eicelverzameling, 3) eventuele complicaties tussen het ophalen en geplande nieuwe overdracht (bloeding, infectie, ziekte).
• 12-14 dagen na de overdracht zal meting van het serum humaan choriongonadotrofine (HCG) bepalen of implantatie heeft plaatsgevonden. Als de test na 2-3 weken positief is, wordt er een vaginale echo gemaakt om de grootte, locatie en het aantal zwangerschapszakjes te bepalen. Levensvatbare zwangerschappen worden rond week 8-9 van de zwangerschap doorverwezen naar een formele prenatale zorg. Bevallings- en perinatale uitkomstgegevens worden na de bevalling telefonisch verzameld.
• Als de verse IVF-cyclus niet succesvol is, maar de embryo's zijn gecryopreserveerd, ondergaat de patiënte een behandelingscyclus voor ingevroren embryo's, hetzij in haar eigen cyclus, hetzij in een minimaal gestimuleerde of volledig kunstmatige cyclus.

De zorg voor de patiënten zal niet verschillen van de zorg voor niet-onderzoekspatiënten wat betreft de mogelijke medicatiedosis, het aantal bezoeken aan de kliniek, het ophalen en de embryologische procedures, evenals prenatale zorg.

Randomisatie: Randomisatie wordt uitgevoerd volgens een door de computer gegenereerde lijst. (www.randomizer.org) De geplande steekproefomvang is 700 patiënten (350 in zowel de lage als de hoge dosisgroep).

Berekening van de steekproefomvang: Om de steekproefomvang te bepalen, berekenden de onderzoekers met een zwangerschapspercentage van 20% in een patiëntenpopulatie die voldoet aan de inclusie-uitsluitingscriteria. De onderzoekers verwachten een hogere eicelopbrengst in de hogere dosisgroep die zou moeten resulteren in meer beschikbare embryo's en dus meer ingevroren embryotransfers. De onderzoekers berekenen dat dit het cumulatieve zwangerschapspercentage met 50% zou kunnen verhogen. De onderzoekers denken ook dat ongeveer 20% van de patiënten om verschillende redenen zal afhaken. Daarom zijn er 350 deelnemers nodig in beide takken van het onderzoek.

Statistische analyse: Na de inschrijving van de eerste 350 patiënten zal een geplande tussentijdse analyse worden uitgevoerd om te beslissen of de geplande steekproefomvang voldoende is om ons doel te bereiken. Logistische regressieanalyse met behulp van een gegeneraliseerd, gemengd lineair model zal worden gebruikt om de impact van verschillende Gn-doses op zwangerschapspercentages te beoordelen. De chikwadraattoets wordt gebruikt om de significantie te testen en OR wordt berekend.

Er worden gegevens verzameld voor de volgende parameters:

• Leeftijd
• Cyclusdag 3 follikelstimulerend hormoon (FSH), oestradiolspiegel
• anti-Müller hormoon (AMH)
• aantal antrale follikels (AFC)
• Indicatie voor IVF: man, eileiders, onverklaard, endometriose, verminderde ovariële reserve
• Roken (ja-nee)
• Body-mass-index
• Cyclusnummer (vers + diepvries samen)
• Estradiolspiegel op dag 6
• Estradiol + progesteron-niveau bij de laatste scan
• Aantal follikels >10 mm aan het einde van de stimulatie
• Stimulatie duur
• Endometrium dikte
• Gn dosis (dagelijks, totaal)
• Triggermechanisme (HCG versus GnRh-agonist)
• Sperma parameters
• Eicel nummer
• Volwassen (MII) aantal eicellen
• Aandeel rijpe eicellen (MII/ eicelaantal)
• IVF versus ICSI-bevruchting
• Aantal bevruchte (2 pronuclei (PN)) eicellen
• Bevruchtingsgraad per eicel
• Bevruchtingsgraad per volwassen eicel
• Het aantal embryo's van goede kwaliteit (morfologie beter dan score "6B2" op dag 3, of score >2BB op dag 5) en het aandeel embryo's van goede morfologie onder alle embryo's
• Aantal teruggeplaatste embryo's
• Aantal ingevroren embryo's
• Zwangerschapscijfer (positieve hCG)
• Klinisch zwangerschapspercentage (zak met levensvatbaar embryo erin)
• Cumulatief zwangerschapspercentage (verse + ingevroren embryotransfers)
• Zwangerschap/ neonatale uitkomst