반응이 좋지 않은 사람들 사이에서 IVF 동안 고나도트로핀 복용량이 낮거나 높을 때 누적 임신률

조사관은 초기 평가, 생식력 또는 이전 불임 치료를 기반으로 체외 수정(IVF)/세포질 내 정자 주입(ICSI) 치료를 받아야 하는 적절한 적응증이 있는 환자를 등록할 것입니다. 기본 불임 평가에는 다음이 포함됩니다. 1.) 난소 예비력 검사(항뮬러관 호르몬[AMH] 수준, 전낭 여포 수[AFC])를 포함한 난소 기능의 호르몬 평가, 2) 여성 내부 생식기의 경질 초음파 평가, 3) 자궁강 평가(자궁난관조영도, 식염수 초음파자궁도 또는 자궁경검사), 4) 자궁경부암 선별검사, 5) 클라미디아에 대한 자궁경부 배양, 6) HIV, B형 간염, C형 간염, 매독(두 파트너 모두)에 대한 혈청학적 검사, 7) 정액 분석, 8) 남성 andrological 검사, 9) 필요한 경우 남성 호르몬 +/- 유전자 검사. IVF-ICSI 치료는 산모의 고령, 난소예비력 감소(DOR), 자궁내 수정 실패 후 설명되지 않는 불임, 남성 요인 불임, 자궁내막증에 대해 시작됩니다.

조사관은 다음을 모집할 계획입니다.

- IVF-ICSI 치료가 필요하고 다음을 기준으로 반응이 좋지 않은 것으로 확인된 18-42세의 불임 환자: a) AMH: 0.3-1.2 ng/ml 또는 AFC <5, b) AMH>1.2 ng/ml 또는 AFC≥5이지만 이전 IVF 치료 동안 ≤ 4개의 난모세포 회수. (포세이돈 범주 III-IV, Alviggi et al. 불임 불임 2016)

추가 포함 기준:

• 규칙적인 월경 주기(24~35일)
• 체질량 지수(BMI): 18-35kg/m2
• 이전에 실패한 IVF/ICSI 치료가 3회 이하
• 반응 불량으로 인해 이전에 취소된 IVF 자극이 2회 이하
• 사정 또는 고환 생검에서 얻은 정상적인 형태의 운동성 정자
• 온전한 자궁강

제외 기준:

• 18세 미만 또는 42세 초과
• 짧은(<24일) 또는 긴(>35일) 월경 주기
• 불규칙한 자궁강
• hydrosalpinx의 존재
• 양성 HIV, B형 간염, C 선별 검사
• BMI <18 또는 > 35kg/m2
• 배아의 계획된 착상 전 유전자 검사
• 계획된 선택적 냉동 보존
• IVF 치료에 대한 의학적, 부인과적 또는 외과적 금기
• 동의 부족 방법: 고나도트로핀(Gn) 용량 치료를 비교하는 전향적, 다기관(5개 센터), 무작위 대조 시험. 낮은 그룹과 높은 그룹 모두에서 두 가지 다른 약물 요법(폴리트로핀 알파 + hp 인간 갱년기 성선 자극 호르몬 또는 폴리트로핀 델타 + hp 인간 갱년기 성선 자극 호르몬)이 사용됩니다. 150 IU 폴리트로핀 알파는 10 mcg 폴리트로핀 델타와 동등하게 효과적인 것으로 나타났습니다. 따라서 조사관은 고 Gn 및 저 Gn 용량 그룹 내의 두 가지 요법으로 유사한 반응(난자 수율)을 기대하지만 연구 설계를 통해 조사관은 여전히 ​​두 폴리트로핀 약물을 비교할 수 있으며 이는 2차 목표입니다.

저용량 그룹:

• 150 IU 폴리트로핀 알파 + 75 IU 고순도 인간 갱년기 성선 자극 호르몬(hpHMG)
• 폴리트로핀 델타 10mcg + hpHMG 75IU

고용량 그룹:

• 폴리트로핀 알파 225IU + hpHMG 150IU
• 15 mcg 폴리트로핀 델타 + 150 IU hpHMG

치료 프로토콜:

• 자극은 자연 월경 주기의 2일 또는 3일째, 경구 피임약 사용 후 또는 황체 에스트라디올 전처리 후 5일째에 시작됩니다.
• 자극하는 동안 초음파 +/- 혈청 호르몬 측정을 사용하여 반응을 모니터링합니다. 첫 번째 초음파는 자극 5일 또는 6일에 예정되어 있습니다. 혈청 에스트라디올에 대한 초음파 혈액 검사도 계획되어 있습니다. 마지막 스캔 시 혈청 에스트라디올 및 프로게스테론 수치가 측정됩니다.
• 연구 프로토콜에 따르면 환자는 치료 내내 할당된 약물 용량을 계속 사용할 것입니다. 복용량 증가는 허용되지 않습니다. 과반응에 대한 증거가 있는 경우[6일째 에스트라디올 수치 > 4000 pmol/l 또는 자극 중 언제라도 10mm 이상의 15개 이상의 난포] 용량을 줄일 수 있습니다.
• 2개 이상의 난포가 직경 >17mm에 도달하자마자 인간 융모막 성선 자극 호르몬(hCG) 또는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제[GnRH a] 트리거 주사가 사용되며 35-36시간 후에 경질 초음파 유도 난포 흡인이 수행됩니다.
• 황체기는 검색 다음 날부터 시작되는 질 프로게스테론에 의해 지원됩니다.
• IVF 또는 ICSI 수정은 정액 매개변수 또는 이전 수정 기록을 기반으로 수행됩니다.
• 적출 다음 날 수정 성공 여부를 확인하고 적출 2~5일 후 배아를 이식합니다. 배아(들)는 애프터로드 기술을 사용하여 초음파 안내 하에 소프트 트랜스퍼 카테터를 사용하여 자궁 경부로 트랜스퍼됩니다.
• 잉여 양질의 배아는 유리화를 사용하여 동결 보존됩니다. 다음과 같은 경우 선택적 동결 보존(신선한 주기에 전달하지 않음)이 수행됩니다. 회수 및 계획된 신선한 전달(출혈, 감염, 질병).
• 혈청 이식 12-14일 후 인간 융모막 성선 자극 호르몬(HCG) 측정으로 이식 여부를 판단합니다. 검사가 2-3주 안에 양성이면 질 초음파를 실시하여 임신낭의 크기, 위치 및 수를 결정합니다. 생존 가능한 임신은 임신 8-9주경에 공식적인 산전 관리에 회부됩니다. 출산 및 주산기 결과 데이터는 출산 후 전화 통화를 통해 수집됩니다.
• 신선한 IVF 주기가 성공적이지 않지만 배아가 동결 보존된 경우 환자는 자신의 주기 또는 최소 자극 또는 완전 인공 주기에서 냉동 배아 이식 치료 주기를 거치게 됩니다.

환자 관리는 잠재적 약물 투여량, 진료소 방문 횟수, 검색 및 배아 절차, 산전 관리 측면에서 비연구 환자의 관리와 다르지 않을 것입니다.

무작위화: 무작위화는 컴퓨터 생성 목록에 따라 수행됩니다. (www.randomizer.org) 계획된 샘플 크기는 700명의 환자(저용량 및 고용량 그룹 모두 350명)입니다.

샘플 크기 계산: 샘플 크기를 결정하기 위해 연구자는 포함-제외 기준에 맞는 환자 모집단에서 20%의 임신율로 계산했습니다. 연구자들은 고용량 그룹에서 더 높은 난모 세포 수율을 기대하며, 이는 더 많은 이용 가능한 배아 및 따라서 더 많은 냉동 배아 이식을 초래해야 합니다. 연구자들은 이것이 누적 임신율을 50%까지 증가시킬 수 있다고 계산합니다. 수사관들은 또한 환자의 약 20%가 여러 가지 이유로 중도 탈락할 것이라고 믿고 있습니다. 따라서 연구의 양쪽 부문에 350명의 참가자가 필요합니다.

통계 분석: 처음 350명의 환자를 등록한 후 계획된 샘플 크기가 목표를 달성하기에 충분한지 여부를 결정하기 위해 계획된 중간 분석이 수행됩니다. 일반화된 혼합 선형 모델을 사용하는 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 다양한 Gn 용량이 임신율에 미치는 영향을 평가합니다. 카이제곱 검정을 사용하여 유의성을 검정하고 OR을 계산합니다.

다음 매개변수에 대한 데이터가 수집됩니다.

• 나이
• 주기 3일째 난포 자극 호르몬(FSH), 에스트라디올 수치
• 항뮬러리안 호르몬(AMH)
• 전정부 여포수(AFC)
• IVF에 대한 적응증: 남성, 난관, 원인불명, 자궁내막증, 감소된 난소예비력
• 흡연(예-아니오)
• 체질량 지수
• 사이클 번호 (신선 + 냉동 함께)
• 6일째 에스트라디올 수치
• 마지막 스캔에서 에스트라디올 + 프로게스테론 수치
• 자극 종료 시 모낭의 수 >10 mm
• 자극 지속시간
• 자궁내막 두께
• Gn 복용량(매일, 총)
• 트리거 메커니즘(HCG 대 GnRh 작용제)
• 정자 매개변수
• 난자 수
• 성숙한(MII) 난자 수
• 성숙한 난모세포의 비율(MII/난모세포 수)
• IVF 대 ICSI 수정
• 수정된(2 전핵(PN)) 난모세포의 수
• 난자당 수정률
• 성숙한 난자당 수정률
• 양질의 배아의 수(3일째 "6B2" 점수 이상 또는 5일째 점수 >2BB 이상인 형태) 및 모든 배아 중 양호한 형태 배아의 비율
• 이식된 배아의 수
• 냉동보존된 배아의 수
• 임신율(양성 hCG)
• 임상 임신율(생존 가능한 배아가 들어 있는 주머니)
• 누적임신율(신선배아+냉동배아 이식)
• 임신/신생아 결과