Taux de grossesse cumulé avec une dose de gonadotrophine plus faible et plus élevée pendant la FIV chez les mauvais répondeurs

Les enquêteurs recruteront des patients qui, sur la base de leur évaluation initiale, de leurs antécédents en matière de reproduction ou d'un traitement de fertilité antérieur, ont une indication appropriée pour subir un traitement de fécondation in vitro (FIV)/injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI). Une évaluation de base de l'infertilité comprend : 1.) une évaluation hormonale de la fonction ovarienne, y compris des tests de réserve ovarienne (niveau d'hormone anti-müllérienne [AMH], nombre de follicules antraux [AFC]), 2) une évaluation échographique transvaginale des organes génitaux internes féminins, 3) évaluation de la cavité utérine (hystérosalpingographie, sonohystérographie saline ou hystéroscopie), 4) dépistage du cancer du col de l'utérus, 5) culture cervicale pour Chlamydia, 6) tests sérologiques pour le VIH, l'hépatite B, C, la syphilis (les deux partenaires), 7) l'analyse du sperme, 8) examen andrologique masculin, 9) si besoin dépistage hormonal masculin +/- génétique. Le traitement par FIV-ICSI est débuté en cas d'âge maternel avancé, de réserve ovarienne diminuée (DOR), d'infertilité inexpliquée après échec d'inséminations intra-utérines, d'infertilité masculine, d'endométriose.

Les enquêteurs prévoient de recruter :

- patientes infertiles âgées de 18 à 42 ans qui nécessitent un traitement de FIV-ICSI et sont identifiées comme mauvais répondeurs sur la base : a) AMH : 0,3-1,2 ng/ml ou AFC <5, b) AMH>1,2 ng/ml ou AFC≥5 mais récupération de ≤ 4 ovocytes lors d'un traitement FIV antérieur. (POSEIDON catégorie III-IV, Alviggi et al. Fertilité Stérilité 2016)

Autres critères d'inclusion :

• cycles menstruels réguliers (24-35 jours)
• indice de masse corporelle (IMC) : 18-35 kg/m2
• pas plus de 3 échecs précédents de traitements de FIV/ICSI
• pas plus de 2 stimulations précédentes annulées pour la FIV en raison d'une mauvaise réponse
• spermatozoïdes mobiles de morphologie normale obtenus à partir de l'éjaculat ou d'une biopsie testiculaire
• cavité utérine intacte

Critère d'exclusion:

• âge <18 ou >42 ans
• cycles menstruels courts (<24 jours) ou longs (>35 jours)
• cavité utérine irrégulière
• présence d'hydrosalpinx
• tests de dépistage VIH, hépatite B, C positifs
• IMC <18 ou > 35 kg/m2
• tests génétiques préimplantatoires planifiés des embryons
• cryoconservation planifiée
• contre-indication médicale, gynécologique ou chirurgicale au traitement de FIV
• absence de consentement Méthodes : essai contrôlé prospectif, multicentrique (5 centres), randomisé comparant un traitement à dose plus élevée ou plus faible de gonadotrophine (Gn). Dans les groupes bas et haut, deux schémas thérapeutiques différents (follitropine alpha + gonadotrophine ménopausique humaine hp ou follitropine delta + gonadotrophine ménopausique humaine hp) seront utilisés. 150 UI de follitropine alpha se sont révélées aussi efficaces que 10 mcg de follitropine delta. Par conséquent, les enquêteurs s'attendent à une réponse similaire (rendement d'ovocytes) avec les deux régimes dans les groupes à dose élevée et faible de Gn, mais la conception de l'étude permettra toujours aux enquêteurs de comparer également les deux médicaments à base de follitropine, ce qui est un objectif secondaire.

Groupe à faible dose :

• 150 UI de follitropine alpha + 75 UI de gonadotrophine ménopausique humaine hautement purifiée (hpHMG)
• 10 mcg de follitropine delta + 75 UI de hpHMG

Groupe à dose plus élevée :

• 225 UI de follitropine alpha + 150 UI de hpHMG
• 15 mcg de follitropine delta + 150 UI de hpHMG

Protocole de traitement :

• La stimulation commencera le jour 2 ou 3 du cycle menstruel spontané, ou le 5ème jour après l'utilisation de la pilule contraceptive orale ou après un prétraitement lutéal à l'estradiol.
• Pendant l'échographie de stimulation +/- des mesures d'hormones sériques seront utilisées pour surveiller la réponse. La première échographie est prévue au jour 5 ou 6 de la stimulation. Au moment de l'échographie, un test sanguin pour l'estradiol sérique est également prévu. Au moment de la dernière analyse, les taux sériques d'œstradiol et de progestérone seront mesurés.
• Selon le protocole d'étude, la patiente continuera avec la dose de médicament assignée tout au long de son traitement. L'augmentation de la dose n'est pas autorisée. S'il existe des signes d'hyper-réponse [taux d'estradiol > 4000 pmol/l au jour 6 ou plus de 15 follicules sur 10 mm à tout moment pendant la stimulation], la dose peut être réduite.
• Dès que deux ou plusieurs follicules atteignent > 17 mm de diamètre, la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) ou les agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines [GnRH a] déclencheront une injection et 35 à 36 heures plus tard, une aspiration folliculaire guidée par échographie transvaginale sera effectuée.
• La phase lutéale sera soutenue par la progestérone vaginale dès le lendemain du prélèvement.
• La fécondation par FIV ou ICSI sera effectuée sur la base des paramètres du sperme ou des enregistrements de fécondation précédents.
• Le lendemain du prélèvement, le succès de la fécondation sera vérifié et le ou les embryons seront transférés 2 à 5 jours après le prélèvement. Les embryons seront transférés par voie transcervicale à l'aide de cathéters de transfert souples sous guidage échographique en utilisant la technique de post-charge.
• Les embryons excédentaires de bonne qualité seront cryoconservés par vitrification. Une cryoconservation élective (pas de transfert dans le cycle frais) sera réalisée si : 1) risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne, 2) taux de progestérone sérique supérieur à 1,5 ng/ml [5,5 nmol/l] avant le prélèvement d'ovocytes, 3) toute complication entre la récupération et le nouveau transfert prévu (saignement, infection, maladie).
• 12 à 14 jours après le transfert, la mesure de la gonadotrophine chorionique humaine (HCG) déterminera si l'implantation s'est produite. Si le test est positif dans 2-3 semaines, une échographie vaginale sera effectuée pour déterminer la taille, l'emplacement et le nombre de sacs gestationnels. Les grossesses viables seront référées à un centre de soins prénataux formels vers la semaine 8-9 de la grossesse. Les données sur l'accouchement et les résultats périnatals seront recueillies par appel téléphonique après l'accouchement.
• Si le cycle de FIV frais ne réussit pas mais que les embryons ont été cryoconservés, la patiente subira un cycle de traitement de transfert d'embryons congelés soit dans son propre cycle, soit dans un cycle peu stimulé ou complètement artificiel.

Les soins aux patients ne différeront pas des soins aux patients non étudiés en termes de dose potentielle de médicament, de nombre de visites à la clinique, de procédures de récupération et d'embryologie ainsi que de soins prénatals.

Randomisation : La randomisation sera effectuée selon une liste générée par ordinateur. (www.randomizer.org) La taille de l'échantillon prévu est de 700 patients (350 dans les groupes à faible dose et à forte dose).

Calcul de la taille de l'échantillon : Afin de déterminer la taille de l'échantillon, les enquêteurs ont calculé avec un taux de grossesse de 20 % dans une population de patientes qui correspond aux critères d'inclusion-exclusion. Les enquêteurs s'attendent à un rendement en ovocytes plus élevé dans le groupe à dose plus élevée, ce qui devrait se traduire par plus d'embryons disponibles et donc plus de transferts d'embryons congelés. Les enquêteurs calculent que cela pourrait augmenter le taux de grossesse cumulé de 50 %. Les enquêteurs pensent également qu'environ 20% des patients abandonneront pour diverses raisons. Par conséquent, 350 participants sont nécessaires dans les deux bras de l'étude.

Analyse statistique : Après le recrutement des 350 premiers patients, une analyse intermédiaire planifiée sera effectuée pour décider si la taille d'échantillon prévue est suffisante pour atteindre notre objectif. Une analyse de régression logistique utilisant un modèle linéaire mixte généralisé sera utilisée pour évaluer l'impact de diverses doses de Gn sur les taux de grossesse. Le test du chi carré sera utilisé pour tester la signification et l'OR sera calculé.

Les données seront collectées pour les paramètres suivants :

• Âge
• Jour 3 du cycle Hormone folliculo-stimulante (FSH), taux d'estradiol
• hormone anti-mullérienne (AMH)
• nombre de follicules antraux (AFC)
• Indication de la FIV : masculine, tubaire, inexpliquée, endométriose, réserve ovarienne diminuée
• Fumer (oui-non)
• Indice de masse corporelle
• Numéro de cycle (frais + congelé ensemble)
• Niveau d'estradiol au jour 6
• Taux d'œstradiol + progestérone au dernier scan
• Nombre de follicules >10 mm à la fin de la stimulation
• Durée d'excitation
• Épaisseur de l'endomètre
• Dose de Gn (quotidienne, totale)
• Mécanisme de déclenchement (HCG vs. GnRh agoniste)
• Paramètres du sperme
• Nombre d'ovocytes
• Nombre d'ovocytes matures (MII)
• Proportion d'ovocytes matures (MII/nombre d'ovocytes)
• FIV vs Fécondation ICSI
• Nombre d'ovocytes fécondés (2 pronoyaux (PN))
• Taux de fécondation par ovocyte
• Taux de fécondation par ovocyte mature
• Le nombre d'embryons de bonne qualité (morphologie meilleure que le score "6B2" au jour 3, ou score> 2BB au jour 5) et la proportion d'embryons de bonne morphologie parmi tous les embryons
• Nombre d'embryons transférés
• Nombre d'embryons cryoconservés
• Taux de grossesse (hCG positif)
• Taux de grossesse clinique (sac contenant un embryon viable)
• Taux de grossesse cumulé (transferts d'embryons frais + congelés)
• Grossesse/ issue néonatale