Kumulativ graviditetsrate med lavere og høyere gonadotropindose under IVF blant dårlige respondenter

Etterforskerne vil rekruttere pasienter som, basert på deres første evaluering, reproduksjonshistorie eller tidligere fertilitetsbehandling, har en riktig indikasjon for å gjennomgå in vitro fertilisering (IVF) / intracytoplasmatisk sædinjeksjon (ICSI) behandling. En grunnleggende infertilitetsevaluering inkluderer: 1.) Hormonell evaluering av ovariefunksjon, inkludert ovariereservetesting (anti-Müllerian hormon [AMH] nivå, antral follikkeltelling [AFC]), 2) transvaginal ultralyd evaluering av kvinnelige indre kjønnsorganer, 3) evaluering av livmorhulen (hysterosalpingogram, saltvann sonohysterogram eller hysteroskopi), 4) livmorhalskreftscreening, 5) livmorhalskultur for klamydia, 6) serologisk testing for HIV, hepatitt B, C, syfilis (begge partnere), 7) sædanalyse, 8) mannlig andrologisk undersøkelse, 9) om nødvendig mannlig hormonell +/- genetisk testing. IVF-ICSI-behandling startes for avansert mors alder, redusert ovariereserve (DOR), uforklarlig infertilitet etter mislykkede intrauterine inseminasjoner, mannlig faktor infertilitet, endometriose.

Etterforskerne planlegger å rekruttere:

- infertile pasienter mellom 18-42 år som trenger IVF-ICSI-behandling og er identifisert som dårlig respondere basert på: a) AMH: 0,3-1,2 ng/ml eller AFC <5, b) AMH>1,2 ng/ml eller AFC≥5 men uthenting av ≤ 4 oocytter under tidligere IVF-behandling. (POSEIDON kategori III-IV, Alviggi et al. Fertilitetssterilitet 2016)

Ytterligere inkluderingskriterier:

• regelmessige menstruasjonssykluser (24-35 dager)
• kroppsmasseindeks (BMI): 18-35 kg/m2
• ikke mer enn 3 tidligere mislykkede IVF/ICSI-behandlinger
• ikke mer enn 2 tidligere kansellerte stimuleringer for IVF på grunn av dårlig respons
• bevegelige sædceller med normal morfologi hentet fra ejakulatet eller fra testikkelbiopsi
• intakt livmorhule

Ekskluderingskriterier:

• alder <18 eller >42 år
• korte (<24 dager), eller lange (>35 dager) menstruasjonssykluser
• uregelmessig livmorhule
• tilstedeværelse av hydrosalpinx
• positive HIV-, hepatitt B-, C-screeningstester
• BMI <18 eller > 35 kg/m2
• planlagt preimplantasjons genetisk testing av embryoene
• planlagt elektiv kryokonservering
• medisinsk, gynekologisk eller kirurgisk kontraindikasjon for IVF-behandling
• mangel på samtykke Metoder: prospektiv, multisenter (5 sentre), randomisert kontrollert studie som sammenligner en høyere eller lavere gonadotropin (Gn)-dosebehandling. I både lav- og høygruppen vil to forskjellige legemiddelregimer (follitropin alfa + hp humant menopausalt gonadotropin eller follitropin delta + hp humant menopausalt gonadotropin) bli brukt. 150 IE follitropin alfa ble vist å være like effektivt som 10 mcg follitropin delta. Derfor forventer etterforskerne lignende respons (oocyttutbytte) med de to regimene innenfor høy- og lav-Gn-dosegruppene, men studiedesignet vil fortsatt tillate etterforskerne å sammenligne de to follitropin-medisinene også, som er et sekundært mål.

Lavere dose gruppe:

• 150 IE follitropin alfa + 75 IE høyt renset humant menopausalt gonadotropin (hpHMG)
• 10 mcg follitropin delta + 75 IE hpHMG

Høydosegruppe:

• 225 IE follitropin alfa + 150 IE hpHMG
• 15 mcg follitropin delta + 150 IE hpHMG

Behandlingsprotokoll:

• Stimuleringen starter på dag 2 eller 3 av den spontane menstruasjonssyklusen, eller på den 5. dagen etter bruk av p-piller eller etter luteal østradiol forbehandling.
• Under stimuleringen vil ultralyd +/- serumhormonmålinger bli brukt for å overvåke respons. Den første ultralyden er planlagt til dag 5 eller 6 med stimulering. På tidspunktet for ultralyd er det også planlagt blodprøve for serumøstradiol. På tidspunktet for siste skanning vil serumnivået av østradiol og progesteron bli målt.
• I henhold til studieprotokollen vil pasienten fortsette med den tildelte medisindosen gjennom hele behandlingen. Doseøkning er ikke tillatt. Hvis det er bevis for hyperrespons [østradiolnivå > 4000 pmol/l på dag 6 eller mer enn 15 follikler over 10 mm når som helst under stimuleringen] kan dosen reduseres.
• Så snart to eller flere follikler når >17 mm i diameter, vil humant koriongonadotropin (hCG) eller gonadotropinfrigjørende hormonagoniter [GnRH a] trigger-injeksjon bli brukt, og 35-36 timer senere vil transvaginal ultralydveiledet follikkelaspirasjon bli utført.
• Lutealfasen vil bli støttet av vaginalt progesteron som starter dagen etter uthentingen.
• IVF eller ICSI befruktning vil bli utført basert på sædparametrene eller tidligere befruktningsregistreringer.
• Dagen etter uthentingen vil suksessen med befruktningen bli kontrollert og embryoet(e) vil bli overført 2-5 dager etter uthentingen. Embryo(er) vil bli overført transcervikalt ved bruk av myke overføringskatetre under ultralydveiledning ved bruk av afterload-teknikken.
• Overskudd av embryoer av god kvalitet vil bli kryokonservert ved hjelp av forglasning. Elektiv kryokonservering (ingen overføring i den ferske syklusen) vil bli utført dersom: 1) risiko for ovariehyperstimuleringssyndrom, 2) serumprogesteronnivå over 1,5 ng/ml [5,5 nmol/l] før oocyttsamlingen, 3) komplikasjoner mellom uthentingen og planlagt ny overføring (blødning, infeksjon, sykdom).
• 12-14 dager etter overføringsserummålingen av humant koriongonadotropin (HCG) vil avgjøre om implantasjon har funnet sted. Hvis testen er positiv i løpet av 2-3 uker, vil en vaginal ultralyd bli gjort for å bestemme størrelse, plassering og antall svangerskapsposer. Levedyktige svangerskap vil bli henvist til en formell svangerskapsomsorg rundt uke 8-9 av svangerskapet. Leverings- og perinatale utfallsdata vil bli samlet inn via telefon etter fødselen.
• Hvis den ferske IVF-syklusen ikke er vellykket, men embryoene har blitt kryokonservert, vil pasienten gjennomgå en behandlingssyklus for frossen embryooverføring enten i sin egen syklus, eller i en minimalt stimulert eller fullstendig kunstig syklus.

Pasientomsorgen vil ikke skille seg fra omsorgen for ikke-studiepasienter når det gjelder potensiell medikamentdose, antall klinikkbesøk, uthenting og embryologiske prosedyrer samt svangerskapsomsorg.

Randomisering: Randomisering vil bli utført i henhold til en datamaskingenerert liste. (www.randomizer.org) Den planlagte prøvestørrelsen er 700 pasienter (350 i både lav- og høydosegruppene).

Beregning av utvalgsstørrelse: For å bestemme utvalgsstørrelsen, beregnet etterforskerne med en graviditetsrate på 20 % i en pasientpopulasjon som passer til inklusjons-eksklusjonskriteriene. Etterforskerne forventer høyere oocyttutbytte i gruppen med høyere doser som bør resultere i flere tilgjengelige embryoer og derfor flere frosne embryooverføringer. Etterforskerne beregner at dette kan øke den kumulative graviditetsraten med 50 %. Etterforskerne tror også at rundt 20 % av pasientene vil falle fra av ulike årsaker. Derfor trengs det 350 deltakere i begge deler av studien.

Statistisk analyse: Etter innrullingen av de første 350 pasientene vil det bli utført en planlagt interimsanalyse for å avgjøre om den planlagte prøvestørrelsen er tilstrekkelig for å nå vårt mål. Logistisk regresjonsanalyse ved bruk av en generalisert, blandet lineær modell vil bli brukt for å vurdere effekten av ulike Gn-doser på graviditetsrater. Chi-kvadrattest vil bli brukt for å teste signifikans og OR vil bli beregnet.

Data vil bli samlet inn for følgende parametere:

• Alder
• Syklus dag 3 follikkelstimulerende hormon (FSH), østradiolnivå
• anti-mullersk hormon (AMH)
• antral follicle count (AFC)
• Indikasjon for IVF: mannlig, tubal, uforklarlig, endometriose, redusert ovariereserve
• Røyking (ja-nei)
• Kroppsmasseindeks
• Syklusnummer (fersk + frossen sammen)
• Østradiolnivå på dag 6
• Østradiol + progesteronnivå ved siste skanning
• Antall follikler >10 mm ved slutten av stimuleringen
• Stimuleringsvarighet
• Endometrial tykkelse
• Gn-dose (daglig, totalt)
• Triggermekanisme (HCG vs. GnRh-agonist)
• Sperm parametere
• Oocyttnummer
• Moden (MII) oocyttnummer
• Andel modne oocytter (MII/ oocyttnummer)
• IVF vs. ICSI befruktning
• Antall befruktede (2 pronuclei (PN)) oocytter
• Befruktningshastighet per oocytt
• Befruktningshastighet per moden oocytt
• Antall embryoer av god kvalitet (morfologi bedre enn skår "6B2" på dag 3, eller skår >2BB på dag 5) og andel av embryoer av god morfologi blant alle embryoer
• Antall overførte embryoer
• Antall kryokonserverte embryoer
• Graviditetsrate (positiv hCG)
• Klinisk graviditetsrate (sekk med levedyktig embryo i seg)
• Kumulativ graviditetsrate (ferske + frosne embryooverføringer)
• Graviditet/ neonatalt utfall