最先端の 7T MRI 脳イメージングを活用して、関節リウマチにおけるオルミアントの鎮痛作用モードを解読 (SOAR)

研究者は、RAは混合疼痛状態であると考えています。つまり、確立された末梢炎症性侵害受容メカニズムに加えて疼痛経路が存在します。 特に、中枢神経系 (CNS) は RA の痛みの決定に重要な役割を果たしている可能性があります。 最近、このグループは、効率と範囲を調節する神経活動の同期性を調べる機能的 MRI データの最近の適応である 3T 機能的接続磁気共鳴画像法 (fcMRI) を採用することにより、RA 患者の脳における明確な神経生物学的疼痛サインを描写した最初のグループでした。脳領域間の神経伝達の。 具体的には、研究者は 2 つの異なる痛みの特徴を特定し、再現しました。a) デフォルト モード ネットワーク (DMN) と島の間の機能的接続の強化。これは末梢炎症のレベルとは無関係でしたが、興味深いことに、線維筋痛症の確立された神経生物学的マーカーです (原型的な CNS が決定されます)。慢性疼痛障害) および b) Dorsal Attention Network (DAN) と左下頭頂小葉 (LIPL) 間の機能的接続の強化 6 は、末梢炎症のレベルに関連していました。

前臨床実験では、JAK シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子 (STAT) 経路が末梢免疫系の機能に関与しているだけでなく、脳にも関与していることが示されています。 中枢神経系では、この経路が炎症に関連する遺伝子発現を促進し、それが TNFα などの侵害受容性サイトカインを生成します。 しかし、シナプス伝達と神経伝達物質受容体の調節における経路の直接的な役割を支持する新たな証拠もあります。 具体的には、JAK-STAT 経路は、N-メチル-d-アスパラギン酸 (NMDA) 関連のシナプス可塑性 (人間の脳の遍在するグルタミン酸受容体) において重要であると思われます。 それらの誘導は JAK 阻害剤によって選択的にブロックされ、JAK2 ノックダウンは NMDA 機能を無効にします。 グルタミン酸の増加とそれに続く NMDA 受容体への結合は、無秩序で支離滅裂な神経機能活動を引き起こします。 線維筋痛症の人間の研究では、島内のグルタミン酸レベルの上昇と神経接続の機能不全の両方が一貫して証明されています。 さらに、このグループは、神経グルタミン酸を減少させると考えられている線維筋痛症の薬物療法（プレガブリン）が、島のグルタミン酸と侵害受容性脳の機能的結合（DMN-insula）の両方を正すことを示しました。 JAK 阻害 (JAKi) は、これらの同じ神経接続の機能的活動を正常化することにより、グルタミン酸-NMDA 結合の減少を促進し、最終的には痛みの軽減を促進する可能性があります。

これらの可能なメカニズムを調査するために、新鮮な人間の脳組織をサンプリングすることには、明確な実際的な制約があります。 代わりに、神経生物学的代用イメージング手段を採用することができます。 グラスゴーは、英国で唯一の臨床ベースの超高解像度 7T MRI スキャナーの恩恵を受けています。 解像度が低い場合とは異なり、7T はグルタミン酸の共鳴を他の代謝産物と区別できるため、目的の化学物質をより正確に定量化できます。 さらに、7T の優れた空間分解能は、ニューロンの機能的接続を間接的に測定する能力を高めます。

研究者は、オルミアントの鎮痛作用のメカニズムは少なくとも 2 つの要因によって決定されると仮定しています。 1つ目は、線維筋痛症に見られる経路に関連しており、DMN-島結合および島グルタミン酸を介して媒介されます。 2 つ目は、DAN-LIPL を介して媒介される末梢の炎症に関連しています。

研究の目的には以下が含まれます: 1) RA (線維筋痛症の神経生物学的マーカー) における DMN-Insula 接続および島グルタミン酸レベルに対する Olumiant の効果を評価すること。 2) RA (末梢炎症の神経生物学的マーカー) における DAN-LIPL 結合性に対する Olumiant の効果を評価すること。 3) 疼痛、臨床表現型、末梢免疫マーカー、および CNS 経路機能を示す MRI マーカーとのそれらの変化の間の関係を調査すること。 この研究には、標準的な臨床診療の一環として外来でオルミアントを開始する予定で、選択基準を満たし、除外基準のいずれも満たしていない 18 歳以上の RA 患者が参加します。