Explorando imagens cerebrais de ressonância magnética 7T de ponta para decifrar o modo de ação analgésica de Olumiant na artrite reumatóide (SOAR)

Os investigadores acreditam que a AR é um estado misto de dor, ou seja, existem vias de dor além dos mecanismos nociceptivos inflamatórios periféricos estabelecidos. Em particular, o sistema nervoso central (SNC) pode ter um papel importante na determinação da dor da AR. Recentemente, este grupo foi o primeiro a delinear assinaturas neurobiológicas distintas de dor no cérebro de pacientes com AR, empregando imagens de ressonância magnética de conectividade funcional 3T (fcMRI) - uma adaptação recente de dados de ressonância magnética funcional que examina a sincronia da atividade neural que modula a eficiência e extensão da transmissão neuronal entre as regiões do cérebro. Especificamente, os pesquisadores identificaram e replicaram duas assinaturas de dor distintas: a) conectividade funcional aprimorada entre a rede de modo padrão (DMN) e a ínsula, que não estava relacionada aos níveis de inflamação periférica, mas, intrigantemente, é um marcador neurobiológico estabelecido de fibromialgia (um SNC arquetípico determinado transtorno de dor crônica) eb) conectividade funcional aprimorada entre a Rede de Atenção Dorsal (DAN) e o lóbulo parietal inferior esquerdo (LIPL)6, que foi relacionada a níveis de inflamação periférica.

Experimentos pré-clínicos não apenas envolveram o transdutor de sinal JAK e a via ativadora da transcrição (STAT) com o funcionamento do sistema imunológico periférico, mas também o cérebro. No SNC, essa via promove a expressão gênica associada à inflamação que, por sua vez, gera citocinas pró-nociceptivas como o TNFα. No entanto, agora também há evidências emergentes para apoiar o papel direto da via na transmissão sináptica e na modulação do receptor de neurotransmissores. Especificamente, a via JAK-STAT parece importante na plasticidade sináptica relacionada ao N-metil-d-aspartato (NMDA) - um receptor de glutamato onipresente no cérebro humano. Sua indução é seletivamente bloqueada por inibidores de JAK e o knockdown de JAK2 abole o funcionamento de NMDA. Aumentos no glutamato e subsequente ligação aos receptores NMDA causam atividade funcional neuronal caótica e incoerente. Em estudos humanos de fibromialgia, temos consistentemente evidenciado níveis elevados de glutamato dentro da ínsula e conectividade neural disfuncional. Além disso, este grupo mostrou que a farmacoterapia da fibromialgia (pregablina), considerada para reduzir o glutamato neural, retifica tanto o glutamato insular quanto a conectividade funcional cerebral pró-nociceptiva (DMN-insula). A inibição de JAK (JAKi) pode facilitar a redução da ligação glutamato-NMDA e, finalmente, o alívio da dor ao normalizar a atividade funcional dessas mesmas conexões neurais.

Existem restrições práticas claras de amostragem de tecido cerebral humano fresco, a fim de interrogar esses possíveis mecanismos. Em vez disso, medidas de imagem substitutas neurobiológicas podem ser empregadas. Glasgow se beneficia do único scanner de ressonância magnética 7T de resolução ultra-alta com base clínica no Reino Unido. Ao contrário de resoluções menores, o 7T pode distinguir a ressonância do glutamato de outros metabólitos e, assim, quantificar com mais precisão o produto químico de interesse. Além disso, a resolução espacial superior do 7T aumenta a capacidade de medir indiretamente a conectividade funcional neuronal.

Os investigadores levantam a hipótese de que o mecanismo de ação analgésica do Olumiant é determinado por pelo menos dois fatores. A primeira está relacionada com as vias observadas na fibromialgia, mediadas pela conectividade DMN-insula e glutamato insular. A segunda está relacionada à inflamação periférica, mediada via DAN-LIPL.

Os objetivos do estudo incluem: 1) Avaliar os efeitos de Olumiant na conectividade DMN-Insula e nos níveis de glutamato insular na AR (marcadores neurobiológicos da fibromialgia). 2) Avaliar os efeitos do Olumiant na conectividade DAN-LIPL na AR (marcador neurobiológico de inflamação periférica). 3) Explorar a relação entre dor, fenótipo clínico, marcadores imunológicos periféricos e sua alteração com marcadores de ressonância magnética indicativos da função da via do SNC. O estudo envolverá participantes com idade superior a 18 anos com AR que estão programados para iniciar Olumiant ambulatorial como parte da prática clínica padrão e que atendem aos critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão.