Gebruikmaken van toonaangevende 7T MRI-hersenbeeldvorming om de analgetische werking van Olumiant bij reumatoïde artritis te ontcijferen (SOAR)

Onderzoekers zijn van mening dat RA een gemengde pijntoestand is, d.w.z. er bestaan ​​pijnpaden naast gevestigde perifere inflammatoire nociceptieve mechanismen. Met name het centrale zenuwstelsel (CZS) kan een belangrijke rol spelen bij het bepalen van RA-pijn. Onlangs was deze groep de eersten die duidelijke neurobiologische pijnsignaturen in de hersenen van RA-patiënten afbakenden door gebruik te maken van 3T functionele connectiviteit magnetische resonantie beeldvorming (fcMRI) - een recente aanpassing van functionele MRI-gegevens die de synchronie van neurale activiteit onderzoekt die de efficiëntie en omvang moduleert van neuronale transmissie tussen hersengebieden. Concreet identificeerden en repliceerden onderzoekers twee verschillende pijnsignaturen: a) verbeterde functionele connectiviteit tussen het Default Mode Network (DMN) en insula die niet gerelateerd was aan niveaus van perifere ontsteking, maar, intrigerend genoeg, een gevestigde neurobiologische marker is van fibromyalgie (een archetypische door het CZS bepaalde chronische pijnstoornis) en b) verbeterde functionele connectiviteit tussen het Dorsal Attention Network (DAN) en de linker inferieure pariëtale lobulus (LIPL)6 die verband hield met niveaus van perifere ontsteking.

Preklinische experimenten hebben niet alleen de JAK-signaaltransducer en activator van transcriptie (STAT)-route betrokken bij het functioneren van het perifere immuunsysteem, maar ook de hersenen. In het CZS bevordert deze route genexpressie geassocieerd met ontsteking die op zijn beurt pro-nociceptieve cytokinen zoals TNFα genereert. Er is nu echter ook nieuw bewijs dat de directe rol van het pad in synaptische transmissie en neurotransmitterreceptormodulatie ondersteunt. Met name de JAK-STAT-route lijkt belangrijk in N-methyl-d-aspartaat (NMDA) gerelateerde synaptische plasticiteit - een alomtegenwoordige glutamaatreceptor van het menselijk brein. Hun inductie wordt selectief geblokkeerd door JAK-remmers en JAK2-knockdown maakt een einde aan het functioneren van de NMDA. Verhogingen van glutamaat en daaropvolgende binding aan NMDA-receptoren veroorzaken chaotische en onsamenhangende neuronale functionele activiteit. In humane studies naar fibromyalgie hebben we consequent zowel verhoogde glutamaatspiegels in de insula als disfunctionele neurale connectiviteit aangetoond. Bovendien heeft deze groep aangetoond dat fibromyalgie-farmacotherapie (pregablin), waarvan wordt aangenomen dat het neuraal glutamaat vermindert, zowel insulair glutamaat als pro-nociceptieve hersenfunctionele connectiviteit (DMN-insula) corrigeert. JAK-remming (JAKi) kan de vermindering van glutamaat-NMDA-binding en uiteindelijk pijnverlichting vergemakkelijken door de functionele activiteit van dezelfde neurale verbindingen te normaliseren.

Er zijn duidelijke praktische beperkingen bij het bemonsteren van vers menselijk hersenweefsel om deze mogelijke mechanismen te ondervragen. In plaats daarvan kunnen neurobiologische surrogaatbeeldvormende maatregelen worden toegepast. Glasgow profiteert van de enige klinische ultrahoge resolutie 7T MRI-scanner in het VK. In tegenstelling tot mindere resoluties, kan 7T de resonantie van glutamaat onderscheiden van andere metabolieten en zo de betreffende chemische stof nauwkeuriger kwantificeren. Verder verbetert de superieure ruimtelijke resolutie van 7T de capaciteit om neuronale functionele connectiviteit indirect te meten.

Onderzoekers veronderstellen dat het mechanisme van de analgetische werking van Olumiant wordt bepaald door ten minste twee factoren. De eerste is gerelateerd aan die routes die worden gezien bij fibromyalgie, gemedieerd via DMN-insula-connectiviteit en insulair glutamaat. De tweede is gerelateerd aan perifere ontsteking, gemedieerd via DAN-LIPL.

De studiedoelstellingen omvatten: 1) Het evalueren van de effecten van Olumiant op DMN-Insula-connectiviteit en insulaire glutamaatniveaus bij RA (neurobiologische markers van fibromyalgie). 2) Het evalueren van de effecten van Olumiant op de DAN-LIPL-connectiviteit bij RA (neurobiologische marker van perifere ontsteking). 3) Onderzoeken van de relatie tussen pijn, klinisch fenotype, perifere immuunmarkers en hun verandering met MRI-markers die indicatief zijn voor de functie van het CZS. Bij de studie zullen deelnemers ouder dan 18 jaar met RA worden betrokken die volgens de planning poliklinisch met Olumiant zullen starten als onderdeel van de standaard klinische praktijk en die voldoen aan de inclusiecriteria en geen van de exclusiecriteria.