Wykorzystanie najnowocześniejszego obrazowania mózgu 7T MRI do rozszyfrowania sposobu działania przeciwbólowego leku Olumiant w reumatoidalnym zapaleniu stawów (SOAR)

Badacze uważają, że RZS jest mieszanym stanem bólowym, tj. szlaki bólowe istnieją oprócz ustalonych obwodowych mechanizmów nocyceptywnych zapalnych. W szczególności ośrodkowy układ nerwowy (OUN) może odgrywać ważną rolę w określaniu bólu RA. Niedawno ta grupa była pierwszą, która określiła odrębne neurobiologiczne sygnatury bólu w mózgach pacjentów z RZS, wykorzystując obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (fcMRI) połączeń funkcjonalnych 3T – niedawną adaptację danych z funkcjonalnego rezonansu magnetycznego, która bada synchronizację aktywności neuronów, która moduluje wydajność i zakres transmisji neuronalnej między regionami mózgu. W szczególności naukowcy zidentyfikowali i zreplikowali dwie odrębne sygnatury bólu: a) wzmocniona łączność funkcjonalna między siecią trybu domyślnego (DMN) a wyspą, która nie była związana z poziomami zapalenia obwodowego, ale, co intrygujące, jest ustalonym neurobiologicznym markerem fibromialgii (archetypowy CNS określony przewlekły zespół bólowy) i b) wzmocniona funkcjonalna łączność między grzbietową siecią uwagi (DAN) a lewym dolnym płatem ciemieniowym (LIPL)6, która była związana z poziomem zapalenia obwodowego.

Eksperymenty przedkliniczne dotyczyły nie tylko szlaku przekaźnika sygnału JAK i aktywatora transkrypcji (STAT) z funkcjonowaniem obwodowego układu odpornościowego, ale także mózgu. W OUN szlak ten promuje ekspresję genów związanych ze stanem zapalnym, co z kolei generuje cytokiny pronocyceptywne, takie jak TNFα. Jednak obecnie pojawiają się również dowody potwierdzające bezpośrednią rolę szlaku w transmisji synaptycznej i modulacji receptora neuroprzekaźnika. W szczególności szlak JAK-STAT wydaje się ważny w plastyczności synaptycznej związanej z N-metylo-d-asparaginianem (NMDA) — wszechobecnym receptorem glutaminianu w ludzkim mózgu. Ich indukcja jest selektywnie blokowana przez inhibitory JAK, a knockdown JAK2 znosi funkcjonowanie NMDA. Wzrost glutaminianu, a następnie wiązanie się z receptorami NMDA powoduje chaotyczną i niespójną aktywność funkcjonalną neuronów. W badaniach fibromialgii na ludziach konsekwentnie wykazywaliśmy zarówno podwyższony poziom glutaminianu w obrębie wyspy, jak i dysfunkcję połączeń nerwowych. Co więcej, ta grupa wykazała, że ​​farmakoterapia fibromialgii (pregablina), uważana za zmniejszającą poziom glutaminianu w nerwach, koryguje zarówno glutaminian wyspowy, jak i pronocyceptywną funkcjonalną łączność mózgu (DMN-insula). Hamowanie JAK (JAKi) może ułatwiać redukcję wiązania glutaminianu-NMDA i ostatecznie łagodzenie bólu poprzez normalizację czynnościowej aktywności tych samych połączeń nerwowych.

Istnieją wyraźne praktyczne ograniczenia pobierania próbek świeżej ludzkiej tkanki mózgowej w celu zbadania tych możliwych mechanizmów. Zamiast tego można zastosować zastępcze środki obrazowania neurobiologicznego. Glasgow korzysta z jedynego w Wielkiej Brytanii ultrawysokiej rozdzielczości skanera MRI 7T opartego na zastosowaniach klinicznych. W przeciwieństwie do mniejszych rozdzielczości, 7T może odróżnić rezonans glutaminianu od innych metabolitów, a tym samym dokładniej określić ilościowo interesującą substancję chemiczną. Ponadto doskonała rozdzielczość przestrzenna 7T zwiększa zdolność do pośredniego pomiaru funkcjonalnej łączności neuronów.

Badacze stawiają hipotezę, że mechanizm działania przeciwbólowego leku Olumiant determinowany jest przez co najmniej dwa czynniki. Pierwszy jest związany ze szlakami obserwowanymi w fibromialgii, w których pośredniczy łączność DMN-insula i glutaminian wyspowy. Drugi jest związany z zapaleniem obwodowym, w którym pośredniczy DAN-LIPL.

Cele badania obejmują: 1) Ocena wpływu produktu Olumiant na łączność DMN-Insula i wyspiarskie poziomy glutaminianu w RZS (neubiologiczne markery fibromialgii). 2) Ocena wpływu preparatu Olumiant na łączność DAN-LIPL w RZS (neubiologiczny marker zapalenia obwodowego). 3) Zbadanie związku między bólem, fenotypem klinicznym, obwodowymi markerami immunologicznymi i ich zmianą z markerami MRI wskazującymi na funkcję szlaku OUN. W badaniu wezmą udział uczestnicy w wieku powyżej 18 lat z RZS, którzy mają rozpocząć leczenie ambulatoryjne produktem Olumiant w ramach standardowej praktyki klinicznej i którzy spełniają kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia.