Exploitation de l'imagerie cérébrale IRM 7T de pointe pour déchiffrer le mode d'action analgésique d'Olumiant dans la polyarthrite rhumatoïde (SOAR)

Les chercheurs pensent que la polyarthrite rhumatoïde est un état douloureux mixte, c'est-à-dire qu'il existe des voies de douleur en plus des mécanismes nociceptifs inflammatoires périphériques établis. En particulier, le système nerveux central (SNC) peut jouer un rôle important dans la détermination de la douleur due à la PR. Récemment, ce groupe a été le premier à délimiter des signatures de douleur neurobiologiques distinctes dans le cerveau des patients atteints de PR en utilisant l'imagerie par résonance magnétique à connectivité fonctionnelle 3T (fcMRI) - une adaptation récente des données d'IRM fonctionnelle qui examine la synchronie de l'activité neuronale qui module l'efficacité et l'étendue transmission neuronale entre les régions du cerveau. Plus précisément, les chercheurs ont identifié et reproduit deux signatures de douleur distinctes : a) une connectivité fonctionnelle améliorée entre le réseau en mode par défaut (DMN) et l'insula qui n'était pas liée aux niveaux d'inflammation périphérique mais, curieusement, est un marqueur neurobiologique établi de la fibromyalgie (un CNS archétypal déterminé trouble de la douleur chronique) et b) une connectivité fonctionnelle améliorée entre le réseau d'attention dorsale (DAN) et le lobule pariétal inférieur gauche (LIPL)6 qui était liée aux niveaux d'inflammation périphérique.

Les expériences précliniques ont non seulement impliqué le transducteur de signal JAK et la voie de l'activateur de la transcription (STAT) avec le fonctionnement du système immunitaire périphérique, mais également le cerveau. Dans le SNC, cette voie favorise l'expression des gènes associés à l'inflammation qui à son tour génère des cytokines pro-nociceptives telles que le TNFα. Cependant, il existe maintenant des preuves émergentes pour soutenir le rôle direct de la voie dans la transmission synaptique et la modulation des récepteurs des neurotransmetteurs. Plus précisément, la voie JAK-STAT semble importante dans la plasticité synaptique liée au N-méthyl-d-aspartate (NMDA) - un récepteur omniprésent du glutamate dans le cerveau humain. Leur induction est sélectivement bloquée par les inhibiteurs de JAK et le knockdown de JAK2 abolit le fonctionnement du NMDA. L'augmentation du glutamate et la liaison subséquente aux récepteurs NMDA provoquent une activité fonctionnelle neuronale chaotique et incohérente. Dans les études humaines sur la fibromyalgie, nous avons constamment mis en évidence à la fois des niveaux élevés de glutamate dans l'insula et une connectivité neuronale dysfonctionnelle. De plus, ce groupe a montré que la pharmacothérapie de la fibromyalgie (prégablin), considérée comme réduisant le glutamate neural, rectifie à la fois le glutamate insulaire et la connectivité fonctionnelle cérébrale pro-nociceptive (DMN-insula). L'inhibition de JAK (JAKi) peut faciliter la réduction de la liaison glutamate-NMDA et finalement le soulagement de la douleur en normalisant l'activité fonctionnelle de ces mêmes connexions neuronales.

Il existe des contraintes pratiques claires d'échantillonnage de tissu cérébral humain frais afin d'interroger ces mécanismes possibles. Au lieu de cela, des mesures d'imagerie de substitution neurobiologique peuvent être utilisées. Glasgow bénéficie du seul scanner IRM 7T à ultra haute résolution clinique au Royaume-Uni. Contrairement aux résolutions moindres, 7T peut distinguer la résonance du glutamate des autres métabolites et ainsi quantifier plus précisément le produit chimique d'intérêt. En outre, la résolution spatiale supérieure de 7T améliore la capacité de mesurer indirectement la connectivité fonctionnelle neuronale.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que le mécanisme d'action analgésique d'Olumiant est déterminé par au moins deux facteurs. Le premier est lié aux voies observées dans la fibromyalgie, médiées par la connectivité DMN-insula et le glutamate insulaire. La seconde est liée à l'inflammation périphérique, médiée par DAN-LIPL.

Les objectifs de l'étude comprennent : 1) Évaluer les effets d'Olumiant sur la connectivité DMN-Insula et les niveaux de glutamate insulaire dans la PR (marqueurs neurobiologiques de la fibromyalgie). 2) Évaluer les effets d'Olumiant sur la connectivité DAN-LIPL dans la PR (marqueur neurobiologique de l'inflammation périphérique). 3) Explorer la relation entre la douleur, le phénotype clinique, les marqueurs immunitaires périphériques et leur changement avec les marqueurs IRM indiquant la fonction des voies du SNC. L'étude impliquera des participants âgés de plus de 18 ans atteints de PR qui doivent commencer Olumiant en ambulatoire dans le cadre de la pratique clinique standard, et qui répondent aux critères d'inclusion et à aucun des critères d'exclusion.