Využití špičkového 7T MRI zobrazení mozku k dešifrování Olumiantova způsobu analgetického účinku u revmatoidní artritidy (SOAR)

Výzkumníci se domnívají, že RA je smíšený bolestivý stav, tj. kromě zavedených periferních zánětlivých nociceptivních mechanismů existují dráhy bolesti. Zejména centrální nervový systém (CNS) může mít důležitou roli při určování bolesti při RA. Nedávno tato skupina jako první vymezila zřetelné neurobiologické signatury bolesti v mozcích pacientů s RA pomocí 3T funkční konektivity magnetické rezonance (fcMRI) - nedávné adaptace funkčních dat MRI, která zkoumá synchronii nervové aktivity, která moduluje účinnost a rozsah. neuronového přenosu mezi oblastmi mozku. Konkrétně výzkumníci identifikovali a replikovali dva odlišné signatury bolesti: a) zvýšená funkční konektivita mezi sítí výchozího režimu (DMN) a insulou, která nesouvisela s úrovněmi periferního zánětu, ale je překvapivě zavedeným neurobiologickým markerem fibromyalgie (určený archetypální CNS chronická bolestivá porucha) a b) zvýšená funkční konektivita mezi dorzální pozornostní sítí (DAN) a levým dolním parietálním lalokem (LIPL)6, která souvisela s úrovněmi periferního zánětu.

Předklinické experimenty prokázaly nejen zapojení převodníku signálu JAK a aktivátoru transkripce (STAT) s fungováním periferního imunitního systému, ale také mozku. V CNS tato dráha podporuje genovou expresi spojenou se zánětem, který zase vytváří pronociceptivní cytokiny, jako je TNFa. Nyní se však objevují také důkazy, které podporují přímou roli této dráhy v synaptickém přenosu a modulaci neurotransmiterových receptorů. Konkrétně se dráha JAK-STAT jeví jako důležitá v synaptické plasticitě související s N-methyl-d-aspartátem (NMDA) - všudypřítomný glutamátový receptor lidského mozku. Jejich indukce je selektivně blokována inhibitory JAK a knockdown JAK2 ruší fungování NMDA. Zvýšení glutamátu a následná vazba na NMDA receptory způsobuje chaotickou a nekoherentní neuronální funkční aktivitu. Ve studiích fibromyalgie na lidech jsme konzistentně prokázali jak zvýšené hladiny glutamátu v insuly, tak dysfunkční nervovou konektivitu. Navíc tato skupina prokázala, že farmakoterapie fibromyalgie (pregablin), o níž se předpokládá, že snižuje neurální glutamát, napravuje jak insulární glutamát, tak pronociceptivní mozkovou funkční konektivitu (DMN-insula). Inhibice JAK (JAKi) může usnadnit snížení vazby glutamát-NMDA a nakonec zmírnění bolesti normalizací funkční aktivity stejných nervových spojení.

Existují jasná praktická omezení odběru vzorků čerstvé lidské mozkové tkáně za účelem prozkoumání těchto možných mechanismů. Místo toho mohou být použita neurobiologická náhradní zobrazovací opatření. Glasgow těží z jediného klinicky založeného 7T MRI skeneru s ultravysokým rozlišením ve Spojeném království. Na rozdíl od menších rozlišení může 7T odlišit rezonanci glutamátu od jiných metabolitů a tak přesněji kvantifikovat požadovanou chemikálii. Kromě toho vynikající prostorové rozlišení 7T zvyšuje kapacitu pro nepřímé měření neuronální funkční konektivity.

Vyšetřovatelé předpokládají, že Olumiantův mechanismus analgetického účinku je určen alespoň dvěma faktory. První souvisí s dráhami pozorovanými u fibromyalgie, zprostředkovanými konektivitou DMN-insula a ostrovním glutamátem. Druhý souvisí s periferním zánětem, zprostředkovaným prostřednictvím DAN-LIPL.

Cíle studie zahrnují: 1) Vyhodnotit účinky přípravku Olumiant na konektivitu DMN-Insula a hladiny glutamátu na ostrově u RA (neurobiologické markery fibromyalgie). 2) Vyhodnotit účinky Olumiantu na konektivitu DAN-LIPL u RA (neurobiologický marker periferního zánětu). 3) Prozkoumat vztah mezi bolestí, klinickým fenotypem, periferními imunitními markery a jejich změnou s MRI markery indikujícími funkci CNS dráhy. Studie se zúčastní účastníci starší 18 let s RA, kteří mají v rámci standardní klinické praxe zahájit ambulantní léčbu Olumiantem a kteří splňují kritéria pro zařazení a žádné z kritérií pro vyloučení.