Johtavan 7T:n aivojen MRI-kuvantamisen hyödyntäminen Olumiantin analgeettisen toimintatavan tulkitsemiseksi nivelreumassa (SOAR)
Nivelreuman (RA) hoitojen vallankumous on muuttanut potilaiden tuloksia, mutta monet potilaat kokevat edelleen elämää haittaavaa kipua. Jopa ne, jotka saavuttavat taudin täydellisen remission huippumoderneilla hoidoilla, raportoivat huomattavasti korkeammasta kiputasosta verrattuna yleiseen väestöön. Tutkijat uskovat, että tämä katkeaminen johtuu nivelissä olevien kivunlähteiden olemassaolosta. Erityisesti keskushermostojärjestelmällä (CNS) voi olla tärkeä rooli RA-kivun määrittämisessä.
Äskettäisen tutkimuksen mukaan nivelreumapotilaat, jotka saivat hoitoa Olumiantilla (januskinaasin (JAK) estäjä, joka vaikuttaa häiritsemällä tulehdusprosesseja, jotka johtavat nivelreuman oireisiin), raportoivat paremmasta ja nopeammasta kivun paranemisesta verrattuna potilaisiin, jotka saivat muita hoitomuotoja. terapiaa. Tätä ei kuitenkaan voitu selittää pelkästään perifeerisen tulehduksen tasoilla, ja se on vielä täysin ymmärrettävä. Tutkijat uskovat, että tämä parannus saattaa liittyä JAK-reitin rooliin aivoissa ja että tämän reitin estäminen Olumiantilla voisi normalisoida aivojen yhteyksiä kivunkäsittelyn suhteen.
Kehittyneet aivoskannausmenetelmät ovat jo auttaneet tunnistamaan tiettyjä aivojen alueita, joiden uskotaan olevan tärkeitä kivun käsittelyssä ja perifeerisessä tulehduksessa; a) parannettu toiminnallinen yhteys Default Mode Networkin (DMN) ja insulan välillä ja b) parannettu toiminnallinen yhteys Dorsal Attention Network (DAN) ja vasen parietaalinen lobula (LIPL). Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää Olumiantin analgeettisen vaikutuksen mekanismeja tutkimalla muutoksia toiminnallisissa yhteyksissä ja glutamaattitasoissa keskushermostossa sekä magneettikuvausmarkkerien, kivun, kliinisen fenotyypin ja perifeeristen immuunimerkkiaineiden välistä suhdetta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkijat uskovat, että RA on sekakiputila, eli kipureittejä on olemassa vakiintuneiden perifeeristen tulehduksellisten nosiseptiivisten mekanismien lisäksi. Erityisesti keskushermostojärjestelmällä (CNS) voi olla tärkeä rooli RA-kivun määrittämisessä. Tämä ryhmä oli äskettäin ensimmäinen, joka määritteli erilliset neurobiologiset kivun merkit nivelreumapotilaiden aivoissa käyttämällä 3T-funktionaalista magneettiresonanssikuvausta (fcMRI) – äskettäistä toiminnallisten MRI-tietojen mukautusta, joka tutkii tehokkuutta ja laajuutta moduloivan hermotoiminnan synkronointia. hermosolujen välittymisestä aivoalueiden välillä. Tarkemmin sanottuna tutkijat tunnistivat ja toistivat kaksi erillistä kivun tunnusmerkkiä: a) tehostunut toiminnallinen yhteys Default Mode Networkin (DMN) ja insulan välillä, joka ei liittynyt perifeerisen tulehduksen tasoon, mutta on kiehtovaa, että se on fibromyalgian (arkkityyppinen keskushermostomääritetty) neurobiologinen merkki. krooninen kipuhäiriö) ja b) parantunut toiminnallinen yhteys dorsaalisen huomioverkoston (DAN) ja vasemman alemman parietaalilohkon (LIPL)6 välillä, mikä liittyi perifeerisen tulehduksen tasoihin.
Prekliiniset kokeet eivät ole vaikuttaneet ainoastaan JAK-signaalimuuntimeen ja transkription aktivaattoriin (STAT) perifeeriseen immuunijärjestelmän toimintaan, vaan myös aivoihin. Keskushermostossa tämä reitti edistää tulehdukseen liittyvää geeniekspressiota, mikä puolestaan tuottaa pro-nosiseptiivisiä sytokiinejä, kuten TNFa. Nyt on kuitenkin myös uusia todisteita, jotka tukevat reitin suoraa roolia synaptisessa siirrossa ja välittäjäainereseptorin modulaatiossa. Tarkemmin sanottuna JAK-STAT-reitti näyttää tärkeältä N-metyyli-d-aspartaattiin (NMDA) liittyvässä synaptisessa plastisuudessa - joka on ihmisaivojen kaikkialla esiintyvä glutamaattireseptori. JAK-estäjät estävät valikoivasti niiden induktion ja JAK2-knockdown poistaa NMDA:n toiminnan. Glutamaatin lisääntyminen ja sitä seuraava sitoutuminen NMDA-reseptoreihin aiheuttavat kaoottista ja epäkoherentista hermosolujen toiminnallista aktiivisuutta. Ihmisillä tehdyissä fibromyalgian tutkimuksissa olemme johdonmukaisesti osoittaneet sekä kohonneita glutamaattipitoisuuksia insulassa että häiriöitä hermostossa. Lisäksi tämä ryhmä on osoittanut, että fibromyalgian farmakoterapia (pregabliini), jonka katsotaan vähentävän hermoston glutamaattia, korjaa sekä eristeglutamaattia että pro-nosiseptiivista aivojen toiminnallista yhteyttä (DMN-insula). JAK-inhibitio (JAKi) voi helpottaa glutamaatti-NMDA-sitoutumisen vähentämistä ja lopulta kivun lievitystä normalisoimalla näiden samojen hermoyhteyksien toiminnallista aktiivisuutta.
Tuoreesta ihmisen aivokudoksesta näytteiden ottamiseen liittyy selviä käytännön rajoituksia näiden mahdollisten mekanismien tutkimiseksi. Sen sijaan voidaan käyttää neurobiologisia korvikekuvaustoimenpiteitä. Glasgow hyötyy Iso-Britannian ainoasta kliinisestä erittäin korkearesoluutioisesta 7T MRI-skannerista. Toisin kuin pienemmät resoluutiot, 7T voi erottaa glutamaatin resonanssin muista metaboliiteista ja siten kvantifioida tarkemmin kiinnostavan kemikaalin. Lisäksi 7T:n ylivoimainen spatiaalinen resoluutio parantaa kykyä mitata epäsuorasti hermosolujen toiminnallista yhteyttä.
Tutkijat olettavat, että Olumiantin analgeettinen vaikutusmekanismi määräytyy ainakin kahdella tekijällä. Ensimmäinen liittyy fibromyalgiassa havaittuihin reitteihin, jotka välittyvät DMN-insula-yhteyden ja saaren glutamaatin kautta. Toinen liittyy perifeeriseen tulehdukseen, jota välittää DAN-LIPL.
Tutkimuksen tavoitteita ovat: 1) Arvioida Olumiantin vaikutuksia DMN-Insula-yhteyksiin ja saaren glutamaattitasoihin RA:ssa (fibromyalgian neurobiologiset markkerit). 2) Arvioida Olumiantin vaikutuksia DAN-LIPL-yhteyksiin nivelreumassa (perifeerisen tulehduksen neurobiologinen merkkiaine). 3) Selvittää kivun, kliinisen fenotyypin, perifeeristen immuunimerkkiaineiden ja niiden muutosten välistä suhdetta keskushermostoreitin toimintaa osoittavilla MRI-markkereilla. Tutkimukseen osallistuu yli 18-vuotiaita nivelreumaa sairastavia osallistujia, joiden on tarkoitus aloittaa avohoito Olumiantin osana normaalia kliinistä käytäntöä ja jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit eivätkä mitkään poissulkemiskriteerit.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Glasgow, Yhdistynyt kuningaskunta
- NHS GG&C
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Aikuiset ≥ 18 vuotta < 75 vuotta.
- RA:n kliininen diagnoosi
- Tavanomainen kliininen reumatologiryhmä valitsi Olumiantin aloittamiseen paikallisten ohjeiden mukaisesti (aiempi vähintään 2 DMARD:n epäonnistuminen ja keskivaikea tai vaikea sairaus)
- Oikeakätinen (vähentämään neurokuvantamisen heterogeenisyyttä)
Poissulkemiskriteerit:
- Kyvyttömyys antaa kirjallista tietoon perustuvaa suostumusta.
- Vaikea fyysinen vamma (esim. sokeus, kuurous, paraplegia).
- Raskaana oleva tai imettävä.
- MRI:n vasta-aiheet (esim. vakava klaustrofobia).
- Merkittävä hämmentävä neurologinen sairaus, mukaan lukien MS-tauti, aivohalvaus, traumaattinen aivovamma, Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti
- Aiempi kohdennettu synteettinen (esim. Oluminantti, tofasitinibi) DMARD-altistuminen.
- Samanaikaiset sairaudet, jotka voivat merkittävästi heikentää fyysistä toimintatilaa
- Lääketieteelliset tai psykiatriset tilat, jotka tutkimushenkilöstön arvion mukaan estävät osallistumisen tähän tutkimukseen (esim. pahanlaatuisuus, psykoosi, itsemurha-ajatukset)
- BMI > 40 tai ei pysty nukkumaan mukavasti magneettikuvauksessa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Kohortti
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Yhden keskuksen yhden käden havainnointikohortti
Olumianttia (4 mg) annetaan hoito-ohjeiden mukaisesti.
Tämä on lisenssin mukainen vakioannos käytettäväksi aktiivisessa kohtalaisessa tai vaikeassa nivelreumassa.
Annosta voidaan muuttaa 4 mg:sta 2 mg:aan tutkimuksen aikana sivuvaikutuksista riippuen
|
Olumianttia (4 mg) annetaan hoito-ohjeiden mukaisesti.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Arvioida Olumiantin vaikutuksia DMN-Insula-yhteyksiin
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Aivojen toiminnallisen liitettävyyden mittaamiseksi DMN-insula ja DNA-LIPL mitattuna 7T MRS:llä
|
12 viikkoa
|
|
Arvioida Oluminant-hoidon vaikutuksia saaren glutamaattitasoihin RA:ssa (fibromyalgian neurobiologiset markkerit).
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Tutkia muutoksia saaren glutamaattisignaalissa 7T MRS:llä mitattuna
|
12 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kliinisen fenotyypin muutokset mitattuna EULAR Disease Activity Scorella (DAS28)
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Kliinisen fenotyypin muutokset mitattuna EULAR Disease Activity Score -pisteellä (DAS28) viikosta 0 viikkoon 12
|
12 viikkoa
|
|
Kliinisen fenotyypin muutokset CDAI:lla mitattuna
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Kliinisen fenotyypin muutokset kliinisen sairauden aktiivisuusindeksillä mitattuna viikosta 0 viikkoon 12
|
12 viikkoa
|
|
Kliinisen fenotyypin muutokset SDAI:lla mitattuna
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Kliinisen fenotyypin muutokset Simple Disease Activity -indeksillä mitattuna viikosta 0 viikkoon 12
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset sairauskäyttäytymisessä mitattuna 7 päivän oirepäiväkirjalla (numeroluokitusasteikko)
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset sairauskäyttäytymisessä mitattuna 7 päivän oirepäiväkirjalla (numeroluokitusasteikko) viikosta 0 viikkoon 12
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset sairauskäyttäytymisessä American College of Rheumatologyn fibromyalgia-asteikolla mitattuna
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Fibromyalgian muutokset American College of Rheumatologyn fibromyalgia-asteikolla mitattuna viikosta 0 viikkoon 12
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset sairauskäyttäytymisessä McGill Pain Questionnaire -kyselylomakkeella mitattuna
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset kivussa McGill Pain Questionnaire -kyselyllä mitattuna viikosta 0 viikkoon 12
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset sairauskäyttäytymisessä mitattuna Michigan Body Map Regional Pain -kivulla
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset kivussa Michiganin kehokartan alueellisella kivulla mitattuna viikosta 0 viikkoon 12
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset sairauskäyttäytymisessä PROMIS-masennuslla mitattuna
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset masennuksessa PROMIS-masennuslla mitattuna viikosta 0 viikkoon 12
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset sairauskäyttäytymisessä PROMIS-Ahdistuksella mitattuna
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset ahdistuksessa PROMIS-ahdistuksella mitattuna viikosta 0 viikoksi 12
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset sairauskäyttäytymisessä PROMIS-väsymyksellä mitattuna
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Väsymyksen muutokset PROMIS-väsymyksellä mitattuna viikosta 0 viikkoon 12
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset sairauskäyttäytymisessä mitattuna PROMIS-uneen liittyvällä heikentymällä
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset unessa mitattuna PROMIS-uneen liittyvällä heikentymällä viikosta 0 viikolle 12
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset sairauskäyttäytymisessä PROMIS-Fyysisen toiminnan lyhytmuodolla mitattuna
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Fyysisen toiminnan muutokset mitattuna PROMIS-Fyysisen toiminnan lyhytmuodolla viikosta 0 viikkoon 12
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset sairauskäyttäytymisessä PROMIS-Pain-päätelmällä mitattuna
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset kivun häiriöissä PROMIS-Pain-päätelmillä mitattuna viikosta 0 viikolle 12
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset sairauskäyttäytymisessä kognitiivisten epäonnistumisten kyselylomakkeella mitattuna
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Kognitiivisten epäonnistumisten kyselylomakkeella mitatut muutokset kognitiivisissa toiminnoissa viikosta 0 viikkoon 12
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset sairauskäyttäytymisessä sairauskyselyllä mitattuna
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset sairauskäyttäytymisessä sairauskyselyllä mitattuna viikosta 0 viikolle 12
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset niveltulehduksessa mitattuna niveltulehduksella
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset niveltulehduksessa mitattuna synovitis-pisteillä (nivelultraäänestä) viikosta 0 viikoksi 12
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset kivussa mitattuna kipuherkkyysmuuttujilla
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset kivussa mitattuna kivun herkkyysmuuttujilla (kvantitatiivisista aistinvaraisista testeistä) viikosta 0 viikkoon 12
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset tulehduksessa mitattuna tulehduksellisten sytokiinien/kemokiinien muutoksilla
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset perifeerisessä tulehduksessa mitattuna tulehdussytokiinien/kemokiinien muutoksilla viikosta 0 viikkoon 12
|
12 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Neil Basu, M.D Ph.D, University of Glasgow
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- GN19RH319
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .