Udnyttelse af Leadge Edge 7T MRI-hjernebilleddannelse til at tyde Olumiants smertestillende virkning ved reumatoid arthritis (SOAR)

Forskere mener, at RA er en blandet smertetilstand, dvs. smerteveje eksisterer ud over etablerede perifere inflammatoriske nociceptive mekanismer. Især kan centralnervesystemet (CNS) spille en vigtig rolle i bestemmelsen af ​​RA-smerter. For nylig var denne gruppe de første til at afgrænse særskilte neurobiologiske smertesignaturer i hjernen hos RA-patienter ved at anvende 3T funktionel forbindelsesmagnetisk resonansbilleddannelse (fcMRI) - en nylig tilpasning af funktionelle MR-data, der undersøger synkroniteten af ​​neural aktivitet, som modulerer effektiviteten og omfanget neuronal transmission mellem hjerneområder. Specifikt identificerede og replikerede forskere to særskilte smertesignaturer: a) forbedret funktionel forbindelse mellem Default Mode Network (DMN) og insula, som ikke var relateret til niveauer af perifer inflammation, men spændende nok er en etableret neurobiologisk markør for fibromyalgi (en arketypisk CNS bestemt kronisk smerteforstyrrelse) og b) forbedret funktionel forbindelse mellem Dorsal Attention Network (DAN) og den venstre inferior parietale lobule (LIPL)6, som var relateret til niveauer af perifer inflammation.

Prækliniske eksperimenter har ikke kun impliceret JAK-signaltransduceren og transkriptionsaktiveringsvejen (STAT) med funktion af det perifere immunsystem, men også hjernen. I CNS fremmer denne vej genekspression forbundet med inflammation, som igen genererer pro-nociceptive cytokiner såsom TNFa. Men der er nu også nye beviser for at understøtte pathwayens direkte rolle i synaptisk transmission og neurotransmitter receptormodulation. Specifikt forekommer JAK-STAT-vejen vigtig i N-methyl-d-aspartat (NMDA) relateret synaptisk plasticitet - en allestedsnærværende glutamatreceptor i den menneskelige hjerne. Deres induktion blokeres selektivt af JAK-hæmmere, og JAK2-knockdown afskaffer NMDA-funktion. Forøgelser i glutamat og efterfølgende binding til NMDA-receptorer forårsager kaotisk og usammenhængende neuronal funktionel aktivitet. I humane undersøgelser af fibromyalgi har vi konsekvent påvist både forhøjede glutamatniveauer i insulaen og dysfunktionel neurale forbindelse. Desuden har denne gruppe vist, at fibromyalgi-farmakoterapi (pregablin), der anses for at reducere neuralt glutamat, korrigerer både insulært glutamat og pro-nociceptiv hjernefunktionel forbindelse (DMN-insula). JAK-hæmning (JAKi) kan lette reduktionen af ​​glutamat-NMDA-binding og i sidste ende smertelindring ved at normalisere den funktionelle aktivitet af disse samme neurale forbindelser.

Der er klare praktiske begrænsninger ved prøvetagning af frisk menneskelig hjernevæv for at undersøge disse mulige mekanismer. I stedet kan neurobiologiske surrogatbilleddannelsesforanstaltninger anvendes. Glasgow nyder godt af den eneste klinisk baserede 7T MR-scanner med ultrahøj opløsning i Storbritannien. I modsætning til mindre opløsninger kan 7T skelne resonansen af ​​glutamat fra andre metabolitter og dermed mere præcist kvantificere det kemiske stof af interesse. Ydermere forbedrer den overlegne rumlige opløsning af 7T kapaciteten til indirekte at måle neuronal funktionel forbindelse.

Efterforskere antager, at Olumiants mekanisme for analgetisk virkning bestemmes af mindst to faktorer. Den første er relateret til de veje, der ses i fibromyalgi, medieret via DMN-insula-forbindelse og insulær glutamat. Den anden er relateret til perifer inflammation, medieret via DAN-LIPL.

Studiets mål omfatter: 1) At evaluere virkningerne af Olumiant på DMN-Insula-forbindelse og insulære glutamatniveauer ved RA (neurobiologiske markører for fibromyalgi). 2) At evaluere virkningerne af Olumiant på DAN-LIPL-forbindelse ved RA (neurobiologisk markør for perifer inflammation). 3) At udforske forholdet mellem smerte, klinisk fænotype, perifere immunmarkører og deres ændring med MRI-markører, der indikerer CNS-vejens funktion. Studiet vil involvere deltagere over 18 år med RA, som er planlagt til at starte ambulant Olumiant som en del af standard klinisk praksis, og som opfylder inklusionskriterierne og ingen af ​​eksklusionskriterierne.