Sfruttare l'imaging cerebrale MRI 7T all'avanguardia per decifrare la modalità di azione analgesica di Olumiant nell'artrite reumatoide (SOAR)

Gli investigatori ritengono che l'AR sia uno stato di dolore misto, ovvero che esistano percorsi del dolore oltre ai meccanismi nocicettivi infiammatori periferici stabiliti. In particolare, il sistema nervoso centrale (SNC) può avere un ruolo importante nella determinazione del dolore RA. Recentemente questo gruppo è stato il primo a delineare distinte firme del dolore neurobiologico nel cervello dei pazienti con AR impiegando la risonanza magnetica per la connettività funzionale 3T (fcMRI) - un recente adattamento dei dati della risonanza magnetica funzionale che esamina la sincronia dell'attività neurale che modula l'efficienza e l'estensione della trasmissione neuronale tra regioni cerebrali. Nello specifico, i ricercatori hanno identificato e replicato due distinte firme del dolore: a) una migliore connettività funzionale tra il Default Mode Network (DMN) e l'insula che non era correlata ai livelli di infiammazione periferica ma, curiosamente, è un marcatore neurobiologico consolidato della fibromialgia (un archetipo del SNC determinato disturbo del dolore cronico) e b) una migliore connettività funzionale tra la Dorsal Attention Network (DAN) e il lobulo parietale inferiore sinistro (LIPL)6 che era correlata ai livelli di infiammazione periferica.

Gli esperimenti preclinici non solo hanno implicato il trasduttore del segnale JAK e l'attivatore della via di trascrizione (STAT) con il funzionamento del sistema immunitario periferico, ma anche il cervello. Nel sistema nervoso centrale, questo percorso promuove l'espressione genica associata all'infiammazione che a sua volta genera citochine pro-nocicettive come il TNFα. Tuttavia, ora ci sono anche prove emergenti a sostegno del ruolo diretto del percorso nella trasmissione sinaptica e nella modulazione dei recettori dei neurotrasmettitori. In particolare, il percorso JAK-STAT appare importante nella plasticità sinaptica correlata all'N-metil-d-aspartato (NMDA), un recettore ubiquitario del glutammato nel cervello umano. La loro induzione è selettivamente bloccata dagli inibitori di JAK e il knockdown di JAK2 abolisce il funzionamento di NMDA. L'aumento del glutammato e il successivo legame con i recettori NMDA causano un'attività funzionale neuronale caotica e incoerente. Negli studi sull'uomo sulla fibromialgia, abbiamo costantemente evidenziato sia i livelli elevati di glutammato all'interno dell'insula che la connettività neurale disfunzionale. Inoltre, questo gruppo ha dimostrato che la farmacoterapia della fibromialgia (pregablin), considerata per ridurre il glutammato neurale, rettifica sia il glutammato insulare che la connettività funzionale cerebrale pro-nocicettiva (DMN-insula). L'inibizione JAK (JAKi) può facilitare la riduzione del legame glutammato-NMDA e, in ultima analisi, l'attenuazione del dolore normalizzando l'attività funzionale di queste stesse connessioni neurali.

Esistono chiari vincoli pratici per il campionamento di tessuto cerebrale umano fresco al fine di interrogare questi possibili meccanismi. Invece, possono essere impiegate misure di imaging surrogate neurobiologiche. Glasgow beneficia dell'unico scanner MRI 7T ad altissima risoluzione su base clinica nel Regno Unito. A differenza delle risoluzioni minori, 7T può distinguere la risonanza del glutammato da altri metaboliti e quindi quantificare più precisamente la sostanza chimica di interesse. Inoltre, la risoluzione spaziale superiore di 7T migliora la capacità di misurare indirettamente la connettività funzionale neuronale.

Gli investigatori ipotizzano che il meccanismo di azione analgesica di Olumiant sia determinato da almeno due fattori. Il primo è correlato a quei percorsi osservati nella fibromialgia, mediati dalla connettività DMN-insula e dal glutammato insulare. Il secondo è correlato all'infiammazione periferica, mediata tramite DAN-LIPL.

Gli obiettivi dello studio includono: 1) Valutare gli effetti di Olumiant sulla connettività DMN-Insula e sui livelli di glutammato insulare nell'AR (marcatori neurobiologici della fibromialgia). 2) Valutare gli effetti di Olumiant sulla connettività DAN-LIPL nell'AR (marker neurobiologico di infiammazione periferica). 3) Esplorare la relazione tra dolore, fenotipo clinico, marcatori immunitari periferici e il loro cambiamento con marcatori MRI indicativi della funzione del pathway del SNC. Lo studio coinvolgerà partecipanti di età superiore ai 18 anni con AR che dovrebbero iniziare il trattamento ambulatoriale di Olumiant come parte della pratica clinica standard e che soddisfano i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione.