Использование передовой технологии МРТ головного мозга 7T для расшифровки механизма обезболивающего действия Olumiant при ревматоидном артрите (SOAR)

Исследователи полагают, что РА представляет собой смешанное болевое состояние, т. е. болевые пути существуют в дополнение к установленным периферическим воспалительным ноцицептивным механизмам. В частности, центральная нервная система (ЦНС) может играть важную роль в определении боли при РА. Недавно эта группа была первой, кто очертил отчетливые нейробиологические болевые сигнатуры в мозге пациентов с РА, используя магнитно-резонансную томографию с функциональной связью 3T (fcMRI) — недавнюю адаптацию данных функциональной МРТ, которая исследует синхронность нейронной активности, которая модулирует эффективность и степень передачи нейронов между областями мозга. В частности, исследователи идентифицировали и воспроизвели два различных болевых сигнатуры: а) усиленная функциональная связь между сетью режима по умолчанию (DMN) и островковой долей, которая не была связана с уровнями периферического воспаления, но, что интересно, является установленным нейробиологическим маркером фибромиалгии (архетипическим определяемым ЦНС хроническое болевое расстройство) и б) усиленная функциональная связь между дорсальной сетью внимания (DAN) и левой нижней теменной долей (LIPL)6, которая была связана с уровнями периферического воспаления.

Доклинические эксперименты не только вовлекли JAK-сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT) в функционирование периферической иммунной системы, но и мозг. В ЦНС этот путь способствует экспрессии генов, связанных с воспалением, которое, в свою очередь, генерирует проноцицептивные цитокины, такие как TNFα. Однако в настоящее время также появляются доказательства, подтверждающие прямую роль этого пути в синаптической передаче и модуляции рецепторов нейротрансмиттеров. В частности, путь JAK-STAT кажется важным в синаптической пластичности, связанной с N-метил-d-аспартатом (NMDA) - вездесущим глутаматным рецептором человеческого мозга. Их индукция избирательно блокируется ингибиторами JAK, а нокдаун JAK2 отменяет функционирование NMDA. Повышение уровня глутамата и последующее связывание с рецепторами NMDA вызывают хаотичную и бессвязную функциональную активность нейронов. В исследованиях фибромиалгии на людях мы постоянно обнаруживали как повышенный уровень глутамата в островковой доле, так и дисфункциональную нейронную связь. Более того, эта группа показала, что фармакотерапия фибромиалгии (прегаблин), которая, как считается, снижает уровень глутамата в нейронах, исправляет как островковый глутамат, так и проноцицептивную функциональную связь мозга (DMN-insula). Ингибирование JAK (JAKi) может способствовать уменьшению связывания глутамата с NMDA и, в конечном итоге, облегчению боли за счет нормализации функциональной активности тех же нейронных связей.

Существуют четкие практические ограничения отбора образцов свежей ткани головного мозга человека для изучения этих возможных механизмов. Вместо этого могут использоваться нейробиологические суррогатные методы визуализации. Глазго пользуется преимуществами единственного в Великобритании клинического МРТ-сканера сверхвысокого разрешения 7T. В отличие от меньшего разрешения, 7T может отличить резонанс глутамата от других метаболитов и, таким образом, более точно определить количество интересующего химического вещества. Кроме того, превосходное пространственное разрешение 7T расширяет возможности косвенного измерения функциональной связи нейронов.

Исследователи предполагают, что механизм обезболивающего действия Олумианта определяется как минимум двумя факторами. Первый связан с теми путями, которые наблюдаются при фибромиалгии, опосредованными связью DMN-инсула и глутаматом островка. Второй связан с периферическим воспалением, опосредованным через DAN-LIPL.

Цели исследования включают: 1) Оценить влияние Olumiant на связность DMN-Insula и уровни глутамата в островке при РА (нейробиологические маркеры фибромиалгии). 2) Оценить влияние Олумианта на связность DAN-LIPL при РА (нейробиологический маркер периферического воспаления). 3) Изучить взаимосвязь между болью, клиническим фенотипом, маркерами периферического иммунитета и их изменением с маркерами МРТ, указывающими на функцию проводящего пути ЦНС. В исследовании будут участвовать участники в возрасте старше 18 лет с РА, которым планируется начать амбулаторное лечение препаратом Олумиант в рамках стандартной клинической практики, и которые соответствуют критериям включения и ни одному из критериев исключения.